合理利用抗生素資源，遏制細菌耐藥性蔓延

馬越(中國食品藥品檢定研究院/國家食品藥品監督管理局細菌耐藥性監測中心，北京市100050)

新“醫改”將以公共衛生、基本醫療服務和非基本醫療服務為重點，政府投入為主導，針對絕大部分常見病、多發病為全民提供所需藥品和基本的診療技術服務手段，從而全面提高醫療服務的質量。

在青霉素問世后的20年(1935－1955年)間，抗生素的應用及水源衛生的改善，使得人類的平均壽命延長了8年[1]。但到現在，盡管抗生素的發展大大降低了感染的發病率和病死率，但由于濫用導致細菌耐藥性蔓延，已大大降低了其抗菌活性。合理應用抗生素，延長抗生素的使用壽命，保護抗生素這一保障人類健康的公共資源，已成為全球關注的熱點[2～4]。

1 合理用藥是提高醫療質量的重要組成部分

世界衛生組織(WHO)及美國衛生管理科學中心將合理用藥的社會意義概括為:(1)安全、有效、經濟的合理用藥是為了追求社會公平、公正及有利于民眾身心健康的社會發展目標；(2)推進合理用藥是政府的重要任務，也是社會科學與醫學的共同任務；(3)只有合理用藥才能保證有限的衛生資源能夠較好地滿足民眾的基本醫療需求、保障社會穩定；(4)藥品不僅是科研成果、上市商品，也是達到政府使社會穩步發展的政治愿望的工具；(5)獲得醫療和基本藥物是基本的人權。為了確保國民的身心健康、社會穩定，我國政府以國家藥物政策的形式，對醫藥衛生界提出目標和行動準則、工作策略與方法指導，反映了“為政之道在乎安民，安民之道在乎察其疾苦”的治國良方。

2 抗生素的獨特性

2.1 抗生素資源的有限性

只要應用抗生素，細菌出現耐藥性就不可避免。細菌對某種抗生素的固有耐藥，是細菌抵御抗生素的天然特性，而耐藥性變異則是在抗生素選擇性壓力下，細菌適應環境進化的結果[1]。

在過去的70多年里，科學家研發了200多種抗生素[2]，幾乎已將所有可產生抗菌活性物質的真菌挖掘殆盡。這些抗生物質是真菌或其他生物為抵御細菌經過千萬年進化而產生的，現在這種豐富的“礦脈”已所剩無幾。雖然人類依然在不遺余力地研發新的抗生素，但無論是天然抗生素還是合成抗生素，其研發無不日益費時、耗力。據美國食品與藥物管理局(FDA)的資料[5]顯示，美國FDA每5年批準上市的新抗生素數量在逐期減少，1983－1987年為16種，1988－1992年為14種，1993－1997年為10種，1998－2002年為6種。一種新抗生素從研發到上市至少需要10年，投資10余億美元。與之相比，細菌耐藥性的產生則要快很多。如20世紀80年代上市的環丙沙星，僅僅不過10年時間，在我國臨床分離的大腸埃希菌的耐藥率就已高達50%[6，7]。

抗生素與細菌耐藥性的關系，取決于應用時間和消耗量[7]，即抗生素的大量應用和長期應用造成細菌耐藥性的蔓延，會最終導致抗生素在抗感染治療上失敗。在抗生素選擇壓力下，細菌一旦獲得對某種抗生素耐藥，是很難恢復對該抗生素的敏感性的。從這個意義上講，抗生素就像地球上的石油、煤炭和礦產資源一樣是有限的。

2.2 抗生素應用的醫學和社會意義

細菌耐藥性在全球范圍的出現和蔓延，使得很多現有抗生素的活性面臨挑戰。為此，人類必須重新認真考慮如何應用抗生素。這不僅包括在抗感染治療中使藥物達到最大的療效、最小的副作用，而且還需考慮如何避免和控制細菌耐藥性的出現和發展。因此，作為臨床醫師不僅肩負著治療患者的責任(醫學責任)，而且還負有盡可能維持細菌對抗生素敏感性的社會責任(社會義務)。如何根據這一雙重責任來找到合理應用抗生素的平衡點，是每位醫師在開具抗生素處方時都必須認真考慮的問題。

應當讓每位醫師知曉抗生素處方的總和會對細菌耐藥性的產生和蔓延將造成的直接影響。因此，當醫師開具抗生素處方前需注意:(1)病原微生物分離、鑒定結果，藥物敏感試驗結果；(2)本地區、部門的細菌耐藥性監測資料；(3)抗生素在特定感染和特定人群的有效性和安全性；(4)抗生素副作用、過敏反應、藥物之間及藥物與食物之間的相互影響；(5)應用最廉價和最窄譜的抗生素。

濫用抗生素會加重社會負擔，而保護抗生素資源、維護人類健康，是當今至關重要的公共健康問題[2]。醫師應了解更多的病原微生物的相關知識。一般來講，抗生素不能用于由病毒引起的感染；即使是由細菌所致，頻繁應用抗生素也并不會縮短病程；因支原體和衣原體所致的肺炎，應用抗生素治療雖有效但并不會縮短病程；手術后過早預防性用藥和應用廣譜抗生素，也應予以嚴格控制。

醫師還應耐心向患者講解濫用抗生素可能引起的其他問題[8]:(1)耐藥菌株定植和感染的危險性；(2)增加社區人群耐藥菌株的攜帶率和傳播的可能性；(3)不良反應；(4)不必要的治療的經濟負擔等。

3 我國抗生素濫用現象嚴重

3.1 我國每年人均抗生素用量大

我國每年人均抗生素用量居全球前列。據調查[9]顯示，我國每年的抗生素原料藥生產量約為21萬噸，其中18萬噸左右在國內銷售應用，3萬噸左右為原料出口。人均抗生素消費量為138 g，相當于人均每年連續應用抗生素138 d，是美國人均抗生素用量的10倍以上。

3.2 醫療機構濫用抗生素現象嚴重

按照WHO有關合理用藥的規定，醫療機構抗生素類藥的平均應用率應低于30%，歐、美等發達國家多在5%～10%[10，11]。據中國科協“抗生素類藥濫用的公共安全問題研究調查”顯示，我國各級醫院住院患者抗生素的應用比例在70%以上，外科患者抗生素應用比例為97%～100%；門診患者抗生素應用比例也高達30%；多藥聯用比例為46.9%以上；抗生素費用占患者住院總醫療費用的1/8以上。更令人驚訝的是，在我國級別越低的醫院，抗生素的應用比例反而越高，如三級甲等醫院應用比例一般為40%，二級以下醫院居然達到了50%～60%，在相對貧困的農村地區醫院抗生素類藥應用率竟高達50%～70%。

按照WHO推薦的藥物應用日處方協定劑量(DDD)計算，我國醫院抗生素用量為85 DDD/100人/天，即平均每天100名住院患者應用85份抗生素，是歐洲國家應用量的2倍以上，與WHO期望的目標有明顯差距，甚至高于其他發展中國家。

3.3 藥店自由買賣抗生素、人群自我醫療，是抗生素濫用的另一原因

我國社會藥店眾多、規模小、專業人員欠缺、管理不規范，雖然國家實行處方藥與非處方藥分類管理，但實施效果極不理想。60.8%的普通人群往往無需處方就可在藥店購買抗生素，藥店的抗生素銷售金額占全部藥品銷售金額的20%以上[9]。

4 濫用抗生素后果嚴重，已對公共安全構成威脅

4.1 濫用抗生素將快速耗竭珍貴的不可再生資源

抗生素的快速耗竭，將置國民于無藥可用的危險境地。由于無節制的開發與濫用，抗生素資源正在迅速枯竭。抗生素研發已從地表向太空、海洋、深層地下發展，但結果收獲甚微。化學合成是研發抗生素的另一途徑，但在大量的化合物中，對細菌有效、最終能夠上市的極其有限。

4.2 濫用抗生素將導致多重耐藥菌株、泛耐藥株出現和蔓延

耐藥菌導致的感染將可能導致無藥可用，造成社會危機與付出沉重的經濟代價。調查[6，7]表明，我國臨床分離的細菌對各種抗生素的耐藥率極高，如耐甲氧西林葡萄球菌的分離率高達60%以上，產超廣譜酶的大腸埃希菌在40%以上，多重耐藥銅綠假單胞菌在30%以上。而歐洲、北美國家，耐藥菌株的分離率遠低于國內。

調查[12]發現，耐藥菌感染總體病死率為普通感染的2倍以上。以此推算，2005年我國因抗生素耐藥感染導致的死亡人數近49萬。耐藥菌感染治療藥稀缺、價格昂貴，能承受治療費的人群比例低下，因病致貧、因病返貧、因病致死人口增加。

4.3 濫用抗生素，“藥害”事件頻發

濫用抗生素是臨床上發生不良反應的重要原因之一。抗生素的不良反應將給個體造成極大的健康損失，給家庭和社會帶來嚴重的負面后果。抗生素不良反應占所有藥品不良反應的1/3以上，每年數以千萬計患者受累。綜合各項數據[11]，2005年我國因抗生素不良反應住院的人數近120萬，住院期間因應用抗生素發生不良反應的患者數近718萬，其中需進行治療的中、重度不良反應患者數約143萬；每年因抗生素不良反應致死的人數可能不少于8萬。大量抗生素不良反應的處理，不僅僅是經濟方面的損失，還可能產生大量糾紛，造成社會矛盾，影響社會和諧穩定。

4.4 抗生素資源稀缺將破壞社會的公平和諧

細菌廣泛耐藥導致抗生素大量失效，有效的抗生素將成為資源稀缺，資源的重新分配將破壞衛生服務的公平性，使單純的衛生問題演化成社會問題，國民將面臨感染的威脅，新的社會危機與恐慌將會嚴重影響社會的安定。

4.5 抗生素濫用使我國每年蒙受巨大的經濟損失

濫用抗生素是導致醫療費用上漲和“看病難、看病貴”的原因之一。調查[11]表明，我國2005年抗生素在醫療領域濫用所導致的經濟損失近1000億元。其中，直接經濟損失達925.5億～989.3億元，間接經濟損失達173.7億～181.2億元。2005年，全國醫療機構收入為5341.6億元，但由于抗生素濫用在醫療機構產生的費用約800億元，占醫院收入的比例達14.9%。

5 醫療機構中抗生素濫用的主要原因

長期以來，由于國家對衛生事業的投入不足，醫療服務收費價格低廉，無法對醫院起到補償作用，為了彌補醫院的成本不足，國家允許醫療機構對藥品加價15%作為醫院的收入，以維持醫院正常運轉。因此，部分醫院逐漸出現開“大處方”、“以藥養醫”的現象，抗生素作為適用面最廣的藥物首當其沖成為濫用對象。資料[11]顯示，藥品費用收入占醫院全部收入的53.3%，而其中抗生素占所有藥品費用收入的27.2%，占住院藥品收入的34.9%。

5.1 藥品管理法規不健全，為抗生素濫用造成了可乘之機

《藥品管理法》以及在其基礎上制定的藥品監督管理規章存在嚴重缺陷，不利于抗生素合理應用的監督管理。《藥品管理法》沒有對合理用藥作出具體解釋，抗生素合理應用沒有法律法規約束與保障，缺乏監督管理程序與手段。

5.2 抗生素監督管理機構缺失，未建立統一的管理機關

多部門管理、認識差異、部門利益以及管理權限分散，使得抗生素的管理與監督始終未被納入正軌。

5.3 醫院對抗生素的應用缺乏指導、監督與檢查，對醫師處方缺乏強有力的技術和行政干預措施

醫院對醫師應用抗生素沒有任何限制性措施，以至于醫師可以無限制地應用抗生素。

5.4 抗生素合理應用涉及科學與管理兩方面，管理必須基于科學研究結果

筆者認為，我國抗生素缺乏管理的原因之一是沒有符合我國實際情況的科學研究成果支撐，《抗菌藥物臨床應用指導原則》標準尚不完備。

5.5 醫務人員缺乏抗生素合理應用繼續教育，對抗生素濫用的深層危害認識不足，成為濫用藥物的直接實施者

臨床醫師缺乏抗生素合理應用指導，有關藥物知識與藥物信息大多來自制藥企業宣傳，無法保障抗生素合理應用。

5.6 大眾科普教育缺乏

大眾科普教育缺乏，誤認為抗生素萬能化，助長了其濫用。

6 合理應用抗生素建議[13～15]

6.1 嚴格掌握抗生素應用指征和適應證

純病毒感染性疾病及非細菌性發熱，應視為抗生素應用的禁忌證。可采用輔助診斷方法、藥物敏感試驗等方法，合理選用抗生素。

6.2 把握藥物聯用原則

合理用藥一般以二聯為宜。選擇無拮抗而有協同或相加作用或大于2藥單用總和的抗生素。3～4種抗生素聯用會加大其毒副作用，屬不合理用藥。

6.3 嚴格控制預防性用藥

需嚴格控制手術中預防性應用抗生素。

6.4 嚴格控制新品種和昂貴抗生素的應用

濫用昂貴新品種抗生素現象應杜絕。在臨床工作中，本來一線抗生素就可解決的問題，絕不可應用二、三線抗生素。

6.5 防止二重感染及耐藥菌的產生

臨床上大量應用廣譜抗生素，時間較長時易發生二重感染。應嚴格掌握適應證，治療開始應足量給予，投滿療程來治療感染性疾病。

[1]Kardar SS.Antibiotic Resistance:New Approaches to a Historical Problem[EB/OL].http://www.actionbioscience.org/newfrontiers/kardar.2008-05-16.2011-04-20.

[2]World Health Organization.WHO Global Strategy for Containment of Antimicrobial Resistance[DB/CD].Geneva，2001(WHO/CDS/CSR/DRS/2001.2).

[3]Arias CA，Murray BE.Antibiotic-resistant bugs in the 21st century-a clinical super-challenge[J].N Engl J Med，2009，360(5):439.

[4]Soulsby EJ.Resistance to antimicrobials in humans and animals[J].BMJ，2005，331(7527):1219.

[5]Conly J，Johnston B.Where are all the new antibiotics?The new antibiotic paradox[J].Can J Infect Dis Med Microbiol，2005，16(3):159.

[6]馬越，李景云，張新妹，等.2002年臨床常見細菌耐藥性監測[J].中華檢驗醫學雜志，2004，27(1):38.

[7]李景云，馬越，張力，等.臨床52家醫院常見分離菌株的藥物敏感性監測[J].中華檢驗醫學雜志，2006，29(5):45.

[8]馬越，金少鴻.抗生素資源與公共健康[J].中國抗生素雜志，2004，29(6):321.

[9]王云鵬，馬越.養殖業抗生素的使用及其潛在危害[J].中國抗生素雜志，2008，33(9):519.

[10]董偉.衛生部:我抗生素使用多數情況好于美國[N].中國青年報，2011-04-12.

[11]陳青.中國抗生素使用率超歐美3倍用藥存在七大誤區[EB/OL].http://www.chinanews.com/jk/2011/04-08/2958944.shtml.2011-05-25.

[12]瞿洪平.ICU嚴重感染的抗菌治療[EB/OL].http://wenku.baidu.com/view/546aba29bd64783e09122bcd.html.2011-05-25.

[13]陳民鈞，王輝.要重視耐藥監測[J].中華檢驗醫學雜志，2002，25(6):325.

[14]衛生部辦公廳.關于抗菌藥物臨床應用管理有關問題的通知[Z].衛辦醫政發[2009]38號.

[15]衛生部，國家中醫藥管理局，總后衛生部.抗菌藥物臨床應用指導原則[S].衛醫發[2004]285號.