KiSS-1/GPR54系統在雌性哺乳動物生殖中的作用

王 軍,呂文發,婁玉杰

(1.吉林農業大學動物科學技術學院,吉林長春 130118;2.遼寧醫學院畜牧獸醫學院,遼寧 錦州121001)

哺乳動物的生殖過程是個中樞神經系統和內分泌系統調控的復雜生理過程,依賴于下丘腦-垂體-性腺軸(HPG)有規律、有節奏的相互協調和制約。2003年3個研究小組分別意外地發現KiSS-1/GPR54系統在人和小鼠初情期的啟動上起著關鍵的“把門”作用[1-3],這一重大發現揭開了人們對哺乳動物生殖內分泌調控機制研究的新篇章。迄今為止,有關KiSS-1/GPR54系統對初情期啟動的作用及其機制已經基本探明,然而KiSS-1/GPR54系統在發情周期、妊娠期和泌乳期間的作用還很少有報道。本文綜述了KiSS-1/GPR54系統在哺乳動物初情期啟動、發情周期、妊娠期和泌乳期間作用的新的研究進展,旨在為闡明KiSS-1/GPR54系統在雌性哺乳動物生殖中的作用提供參考。

1 KiSS-1/GPR54系統概述

KiSS-1基因是Lee等(1996)研究人黑瘤素細胞不同轉移能力時發現并命名的,其具有抑制腫瘤轉移作用。2001年,這個基因編碼的產物kisspeptin被發現,它們是同一蛋白質前體的不同水解產物。KiSS-1基因編碼的前體是由145個氨基酸組成的親水性蛋白質,kisspeptin在體內被水解為54個氨基酸構成的分泌肽,稱為 kisspeptin-54,kisspeptin-54經過不同蛋白加工形式能形成含有14、13或 10個氨基酸的產物,分別稱為kisspeptin-14、kisspeptin-13和 kisspeptin-10,它們具有相似的生物學活性和功能,統稱為kisspeptins[4]。G蛋白偶聯 受體 54(G protein-coupledreceptor54,GPR54)是kisspeptins的受體,其與kisspeptins組成KiSS-1/GPR54系統。

2 KiSS-1/GPR54系統在初情期啟動中的作用

自從2003年以來,人們對KiSS-1/GPR54系統在初情期啟動中的作用進行了系統研究。對小鼠、大鼠、猴子和豬等多種動物的研究表明,KiSS-1和GPR54基因在下丘腦的表達呈發育性變化,且在初情期的表達量明顯增加[4]。藥理學試驗發現,在小鼠和大鼠嬰兒期和幼年期,腦室內灌注或靜脈注射kisspeptins均能促進 GnRH、FSH和 LH的分泌[5-6],且重復注射kisspeptins可以使雌性大鼠提前達到性成熟[7]。體外試驗顯示,對kisspeptins起反應的GnRH神經元比例在初情期時顯著增加,體內試驗發現隨著初情期的到來,kisspeptins促進LH分泌所需的劑量逐漸變小,且GPR54的膜外結合效率在初情期明顯增加[5]。總之,現有的研究表明,KiSS-1/GPR54系統在哺乳動物初情期啟動過程中起著關鍵的“把門”作用,就其作用機制而言,現在學者普遍認為,kisspeptins能夠與GPR54結合,激活GnRH神經元,刺激GnRH的釋放,進而促進FSH和LH的釋放,啟動初情期的到來。

3 KiSS-1/GPR54系統在發情周期中的作用

Roa等研究發現,在大鼠發情周期各階段kisspeptin-10均能促進LH的分泌,其中排卵前的作用最大,而在間情期的作用最小。盡管在間情期的作用最小,但是敏感性反而增加,0.1 pmol/mL的kisspeptins在間情期就能促進LH的分泌,而在發情期則需要10 pmol/mL才能促進LH的分泌[8],這說明敏感性和最大作用可能有不同調節方式。對人的研究發現 kisspeptins也能促進月經周期各階段 LH的分泌,并且也是在排卵前效應最大[9]。kisspeptins在排卵前的這種作用可能與LH峰有關,且給發情前期的大鼠注射kisspeptins抗體能阻止LH峰的出現[10],這些研究說明kisspeptins參與了排卵的調控。對發情前期和發情期期間下丘腦KiSS-1和GPR54基因表達規律的進一步研究有助于闡明這個問題。

在發情周期各階段,kisspeptins對LH分泌的不同程度作用,可能與發情周期各階段性腺類固醇激素水平的波動有關。雖然切除卵巢并不能阻止kisspeptins對LH分泌的作用,但是恢復性腺類固醇激素后卻顯著加強了kisspeptins的這種作用[8]。這表明KiSS-1/GPR54系統受性腺類固醇激素的正反饋調節,對排卵起著關鍵作用。有關其調控機制,研究發現在排卵前阻斷雌激素受體α不僅能顯著削弱kisspeptins對LH分泌的作用,而且能導致LH峰不出現和不排卵,而注射GnRH后能夠恢復LH峰和排卵,且能夠最大限度的提高LH的分泌[11]。這說明雌激素和雌激素受體α能正調控kisspeptin對GnRH/LH的促進作用,進而調節LH峰的出現和排卵。

4 KiSS-1/GPR54系統在妊娠期和泌乳期中的作用

研究發現孕婦血漿中kisspeptins濃度隨著妊娠時間的延長而增加,妊娠早期、中期和末期分別為1 230 fmol/mL、4 590 fmol/mL 和9 590 fmol/mL,而分娩后第5天降到正常水平(7.63 fmol/mL)[12]。妊娠期間高水平的kisspeptins卻伴隨著低水平的促性腺激素,這與kisspeptins對促性腺激素分泌的促進作用相矛盾,其原因可能是kisspeptins的去極化導致的。但是對大鼠的研究發現在妊娠的中、后期,kisspeptin-10均能促進 LH分泌,且 LH對kisspeptins的靈敏度很高,在妊娠中期0.1 pmol/mL的kisspeptin-10就能促進LH分泌,這至少說明大鼠妊娠期間kisspeptins并沒有發生去極化現象[8],其生理意義目前還不清楚,還需要深入研究。有研究表明kisspeptins與妊娠早期滋養層侵襲子宮有重要聯系,其可能通過自分泌途徑來調節滋養層侵入子宮[13]。此外,Yasuhiro等發現妊娠晚期人類胎兒腎上腺GPR54表達量比成年人高50倍,同時體外試驗顯示kisspeptin-54能顯著增加胎兒腎上腺醛固酮的產量[14],這說明妊娠期高水平的kisspeptins可能與胎兒腎上腺醛固酮的產量有關。

對于泌乳期間KiSS-1/GPR54系統的表達規律,Roa等研究發現,泌乳期大鼠下丘腦KiSS-1基因的表達量與間情期類似[8],而 Yamada等利用RT-PCR和免疫組化技術對大鼠的研究表明,泌乳期間下丘腦弓狀核上 KiSS-1基因表達量明顯降低[15],這可能是由不同研究方法造成的。Yamada等研究的是特異神經核團上KiSS-1基因的表達量,而Roa等研究的是整個下丘腦的表達量,這種方法很有可能削弱特異神經核團上基因表達量的檢測。下丘腦弓狀核上KiSS-1基因的這種低表達很可能與泌乳期間促性腺激素軸被抑制有關。盡管泌乳期間LH的分泌被抑制,腦室內注射kisspeptins仍能促進LH的分泌,這說明泌乳期間kisspeptins仍有功能,然而與非泌乳期相比,kisspeptins的促進作用變弱,只有高劑量才能有作用[8,15]。這很可能是由于泌乳期間下丘腦GPR54基因表達量降低[15],進而導致對外源kisspeptins敏感性降低造成的。

5 結語

自從2003年以來,盡管對KiSS-1/GPR54系統在雌性哺乳動物生殖中作用的研究在短時間內取得了很大的進展,但仍有很多問題需要深入研究。目前,對KiSS-1/GPR54系統的研究多集中在初情期階段,而對發情周期、妊娠期和泌乳期階段KiSS-1/GPR54系統的表達和功能研究還較少。例如,KiSS-1/GPR54系統對排卵的作用機制是什么?妊娠期血漿中高水平kisspeptins的功能是什么?泌乳期間下丘腦KiSS-1基因表達下調是如何實現的?這些問題都有待于深入研究。總之,KiSS-1/GPR54系統在雌性哺乳動物生殖各階段中的作用及其機制還有很多問題未解決,但我們相信隨著研究的深入,人們將會進一步揭示KiSS-1/GPR54系統在雌性哺乳動物生殖中的作用,并使它在哺乳動物生殖調控、人類相關疾病診斷和醫學臨床中得到更廣泛應用。

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