中藥滴丸劑生產過程集成系統的實現

中藥數字化平臺項目組（天津天士力制藥股份有限公司天津300402；南開大學天津300071）

中藥滴丸劑生產過程集成系統的實現

中藥數字化平臺項目組（天津天士力制藥股份有限公司天津300402；南開大學天津300071）

由于中藥滴丸劑生產過程的許多工藝參數量化難度大，中藥的質量控制方面缺乏定量質量控制指標，難以充分的利用現代化的生產控制技術，進而造成中成藥質量控制難度大，產品質量無法穩步提高。從中藥滴丸制劑過程的實際需求出發，將理論研究與生產實際緊密結合，實現了中藥滴丸劑生產過程的數字化控制，為中藥滴丸劑的現代化生產開辟了新的科學途徑，為將復方丹參滴丸生產線建成中藥現代化的樣板工程做了重要的工作。

中藥滴丸劑集成系統工藝參數質量控制工藝建模

中藥對中華民族的繁衍生息起到了巨大作用，它不僅受到中國人民的歡迎，也逐漸走向世界，受到世界各國人民青睞。然而，由于中藥機理模糊，制藥過程一直沿襲人工經驗，使得許多重要工藝參數不可量化，使得產品質量無法穩步提高。中藥企業迫切希望生產工藝和質量控制等有據可依，需要對生產關鍵環節和工藝點進行監控，對采集到的數據進行挖掘分析、建模，以找出憑經驗不能得到的工藝點間的關系。

天津天士力制藥股份有限公司積極投入信息化建設，成功實施了生產過程檢測和控制系統，旨在通過自主研發的創新技術和商業模式開發建立中藥生產過程中的輔助支持工具，完成各車間生產自動控制系統的設計、設備選型研制及系統組態等工作，實現生產控制和管理的一體化，這不僅是中藥生產企業的實際需求，也是中藥現代化、數字化工程的一個重要組成部分。

本項目從中藥滴丸制劑過程的實際需求出發，將理論研究與生產實際緊密結合，實現了中藥滴丸劑生產過程的數字化控制，為中藥滴丸劑的現代化生產開辟了新的科學途徑，為將復方丹參滴丸生產線建成中藥現代化的樣板工程做出了重要工作。本項目所建設的國內領先的現代中藥數字化制造平臺和對生產過程的質量控制，為完成復方丹參滴丸的美國FDAⅡ期臨床試驗、奠定了堅實的基礎。

由于中藥滴丸劑生產過程的許多工藝參數量化難度大，中藥的質量控制方面缺乏定量質量控制指標，難以充分的利用現代化的生產控制技術，進而造成中成藥質量控制難度大，產品質量無法穩步提高。基于此背景，本項目著力于研究中藥滴丸劑的數字化生產平臺，主要包括中藥滴丸劑的工藝參數建模與優化、滴丸劑生產的數字控制技術、中藥滴丸劑制藥企業現代化生產管理三大模塊，以提高中藥滴丸劑的質量控制水平和企業現代化生產和管理能力。項目中關鍵的科技創新點包括以下幾方面：

1 復方丹參滴丸生產、管理及質量控制的標準體系1的建立

為實現國產中藥進入歐美國際市場，推動中藥現代化進程，成功對FDA II期臨床實驗用藥進行了質量控制，從產品質量方面，保證了FDA II期臨床的順利開展與完成。具體成果如下：

①在FDA對藥物要求的大原則下，建立了一套符合中藥特點的研究、生產、管理、質量控制等標準體系，建立了比中國藥典更嚴格的質量控制標準，不僅對藥典中規定的丹參和三七中的主要有效成分進行質量監控，還對復方丹參滴丸中的其他18項輔助有效成分進行綜合性質量監控，創造出一整套復方中藥科學監控評價標準體系，形成了從原料到產品一整套指紋圖譜識別方法，在藥品質量可控標準體系上與FDA實現了成功對接。

②完成了FDAⅡ期臨床樣品溶出度、溶解度、指標成分含量測定方法及鑒別方法、溶劑殘留、安全指標成分等一系列方法的研究工作，開創了中藥質量控制新思路，為藥效物質基礎研究及指導工藝生產奠定基礎，順利保證了FDA II期臨床試驗成功。

2 中藥滴丸制劑工藝建模與優化

以滴丸制劑過程為研究對象，以其質量控制為目標，從理論上對其分析，給出制劑過程中工藝之間的量化關系，并優化工藝，在此基礎上對制劑過程進行數字化改造，提高制劑過程的數字化程度，以削弱人為的因素干擾，最終達到提高滴丸產品質量和制劑效率的目的。

3 滴丸制劑工藝仿真系統設計

將計算機仿真引入了中藥領域，針對滴丸的實際生產過程，對滴丸的某些質量指標和實際工藝點進行反復建模和分析，從而得到滴丸的仿真質量指標。開發了虛擬試驗系統，避免了在實際生產中進行試驗，根據仿真結果指導實際生產的操作、主要關鍵點的工藝檢測和控制，對中藥生產質量控制的規范化和數字化進行了有益的探索。

4 中藥企業生產過程集成協同管理技術

本部分從天士力對生產與管理過程現代化的需求出發，設計實現了生產過程集成協同管理的管理平臺。創新成果如下：

①提出了基于Petri網技術構造工作流模型的FA-PN網（Flow A PetriNet），并使用所建模型構建實際復雜合同評審系統的Petri網工作模型。

②提出了基于PostgreSQL有序字段查詢優化的方法，實現了異構數據源集成中間件，具有對用戶查詢命令優化的處理，避免了數據庫表之間集成時關聯數據之間的沖突問題。

③設計實現了基于XML的異構數據源集成查詢的中間件，該中間件具有語法分析、生成查詢分析樹、優化分解查詢、以XML格式保存信息的功能。

④從結構轉換、數據類型轉換、約束轉換3個方面實現了關系模式向XML模式的轉換，轉換過程完整的保留了關系模式的語義。

⑤基于XML的信息集成，將企業業務流程中的產品信息、工藝信息、物料信息、過程控制信息、管理信息、銷售信息等在不同設備、不同系統、不同應用程序之間實現數據的傳遞和共享。

⑥企業提出了項目化管理的創新方式，把所有一次性工作在項目中體現并集成，為此，實現了協同系統，以及異構系統與之集成。

自2003年天士力制藥股份有限公司承接了國家高技術研究發展計劃（863計劃）重大專項課題“中藥數字化平臺”，建設完成包括物流防偽條碼自動采集系統、生產物流大屏看板系統、供應商JIT送貨系統、制劑藥品自動包裝線系統等綜合生產過程自動化輔助系統，研究完成中藥滴制工藝數據控制模型，實現了中藥制劑生產的智能化、自動化控制管理。這些成績的取得，得到了社會各界的認可，生產過程中以質量數據積累作為指導生產的依據，并且在量化的同時增強對質量的可控性。通過密集連續的數據采集、及時準確快速測定及數據報告、運用先進的統計技術軟件進行系統分析，找出影響產品質量關鍵的因素點，建立數據模型，確保了產品質量，為最終建立在線計算機集成系統奠定了基礎。通過本課題的實施取得了明顯的經濟效益，提升了企業的核心競爭力。2008年天士力的企業項目化管理獲得了全球項目管理大會的銀獎（金獎授予了神州6號載人飛船項目），這是中國企業在管理創新領域難得的一次世界級的成功。

5 結語

多年來，企業通過采用規模化、自動化、標準化、數字化的現代中藥制造技術，解決了傳統中藥內在成分質量不穩定的缺點，實現對中藥有效成分的定量、可控，填補了國內藥典空白。通過對生產的原輔材料、生產過程的管理，質量的檢驗，生產工藝的數據采集，減少因生產過程中由于人工錯誤信息所造成的各種浪費，提高產品成品率，降低成本。通過項目的擴展，將有利于對產品生產質量的追溯，掌握每個細小的生產環節，有效地提高生產質量和監督管理、可控生產等。建立生產線自動在線采集和監控系統，利用先進的采集設備和自行開發的軟件系統將滴丸制劑過程中的重要工藝參數和生產過程信息有效地進行了管理，從自動采集、儲存、報警到自動調整，全方位實現了復方丹參滴丸制劑過程質量控制。

本項目的研究方法和研究成果具有很強的推廣和應用價值，除對所研究生產線具有巨大的現實意義外，對整個中藥生產領域都具有重大價值，此外對其他中藥生產過程監控都具有很強的推廣借鑒意義，也必將推動這一傳統產業的信息化建設，為我國以信息化帶動工業化這一戰略目標做出貢獻。因此該項研究不論在理論上還是實用上都具有重要價值。課題的完成對學科發展、經濟建設、科技進步都具有重要意義。■

2011-03-05