螺內酯通過減少活性氧簇的積聚抑制高糖血癥引起的足細胞損傷

糖尿病腎病是晚期腎病最常見的病因之一，微量白蛋白尿及蛋白尿的出現是糖尿病腎病的主要危險性指標。足細胞參與組成腎小球濾過屏障，阻止蛋白質的流失，而足細胞的損傷也與蛋白尿直接相關。有研究認為，白蛋白尿的增加及足細胞的損失是糖尿病腎病發展過程中常見的并發癥狀。在糖尿病發病過程中，腎素-血管緊張素-醛固酮系統通常受到抑制，阻斷鹽皮質激素受體（mineralocorticoid recep?tor，MR）可以有效地減少糖尿病腎病引起的蛋白尿。也有報道，注射醛固酮的大鼠可觀察到足細胞的損傷，而阻斷MR受體可以防止足細胞的損傷及蛋白尿的出現。本研究旨在證實在糖尿病大鼠中阻斷鹽皮質激素受體引起的抗蛋白尿作用，同時闡明其作用機制。

本研究中將SD大鼠分成3組：對照組、注射鏈脲佐菌素（streptozotocin，STZ）引起的糖尿病組及螺內酯（spironolac?tone，SPL）治療的STZ大鼠組。分別于8、16和24周后處死，進行免疫組化檢測及蛋白定量實驗。結果表明，大鼠經過STZ誘導糖尿病后8周開始出現蛋白尿。作為足細胞的標志性蛋白，腎母細胞瘤基因（Wilms’tumor-1，WT-1）和突觸足蛋白（synaptopodin）的免疫熒光染色減弱，而在糖尿病大鼠的腎小球中，標志著足細胞損傷的另一種的蛋白-結蛋白（des?min）以及氧化應激的標志物8-羥基脫氧鳥苷卻呈現上調趨勢。與對照組相比，糖尿病大鼠組表現出低醛固酮血癥，然而SPL卻減少了蛋白尿的產生，活性氧簇（reactive oxygen species，ROS）的積聚以及足細胞的損傷。為了闡明發生高糖血癥時低醛固酮血癥及SPL作用之間的關系，本研究還探討了高糖在MR激活及足細胞損傷中的作用。在培養的足細胞中使MR表達，高糖顯著地增強了Sgk1基因的表達，激活了煙酰胺腺嘌呤二核苷酸磷酸（nicotinamide adenine dinucleo?tide phosphate，NADPH）氧化酶，引起ROS積聚，進而誘導足細胞凋亡。而這些變化均可被SPL抑制。

本研究表明，高糖血癥不依賴于血漿醛固酮的濃度，且通過MR介導的ROS積聚引起足細胞損傷，進而導致蛋白尿的產生。SPL通過減緩ROS的產生抑制高糖血癥引起的足細胞損傷。