頭孢克肟干混懸劑的處方篩選

楊松嶺，孫 紅，孫 妍

（黑龍江生物科技職業學院生物制藥系，黑龍江 哈爾濱 150025）

頭孢克肟（cefixime，分子式C16H15N5O7S2·3H2O）為口服第3代頭孢菌素，抗菌譜廣，對各種細菌產生的β－內酰胺酶具有較強的穩定性。在頭孢克肟干混懸劑的實際生產中，由于頭孢克肟原料難溶于水和助懸劑配比不當，可致混懸效果不好，容易產生沉淀。筆者考察了該制劑處方中頭孢克肟的粒度、助懸劑的選擇和用量對干混懸劑檢測項目中沉降體積比的影響，并對確定的處方進行加速試驗觀察制劑穩定性。現報道如下。

1 儀器與試藥

SF－320型萬能粉碎機（上海隆拓儀器設備有限公司）；DXD80型粉末包裝機（北京萬德福泉新技術有限責任公司）。頭孢克肟（廣州白云山制藥股份有限公司）；羥丙基甲基纖維素、十二烷基硫酸鈉（湖州展望藥業有限公司）；微粉硅膠（北京鳳禮商貿有限責任公司）。

2 方法與結果

2.1 處方與制備

2.1.1 處方

頭孢克肟50 g，羥丙基甲基纖維素10 g，十二烷基硫酸鈉5 g，微粉硅膠5 g，蔗糖粉930 g，制成1 000袋。每袋頭孢克肟干混懸劑含主藥50mg，即規格為1 g∶50mg。

2.1.2 制備工藝

將頭孢克肟原料藥過300目篩，羥丙基甲基纖維素、十二烷基硫酸鈉過100目篩，蔗糖干燥、粉碎過100目篩，按處方量稱取原料和輔料，混合均勻，分裝成每袋1 g即可。

2.2 處方篩選的判斷指標

干混懸劑的制備難點在于獲得合格的沉降體積比，故將沉降體積比作為處方篩選的依據。2005年版《中國藥典（二部）》[1]規定：取5袋，加水至100mL振搖，應均勻分散，用具塞量筒量取50mL，密塞，用力振搖1min，記下混懸物的開始高度h0，靜置3h，記下混懸物的最終高度h，沉降體積比（H/H0）應不低于0.90。

2.3 頭孢克肟粒度的選擇

取100目、200目、300目3種粒度的頭孢克肟細粉，進行沉降體積比預試驗。結果這3種粒度的細粉沉降體積比分別為0.05，0.24，0.64。可見，頭孢克肟粒度是一個重要的工藝參數，首先應選用300目的頭孢克肟細粉。

2.4 填充劑的選擇

本品為干混懸劑，為了改善其口感，決定用蔗糖作為填充劑。

2.5 助懸劑的篩選

根據助懸劑的預試驗結果，主要考察因素為羥丙基甲基纖維正交L9（34）試驗表，設計三因素三水平的正交試驗。因素水平表和正交試驗結果分別見表1和表2。表2表明，因素A對沉降體積比具有顯著影響，根據極差數據，RA＞RB＞RC，再綜合考慮其他因素，最后確定助懸劑最佳用量為A3B3C3，即羥丙基甲基纖維素占處方量的1％，十二烷基硫酸鈉占處方量的0.5％，微粉硅膠占處方量的0.5％。素用量（因素A）、十二烷基硫酸鈉用量（因素B）、微粉硅膠用量（因素C），以沉降體積比作為評判指標，用

表1 助懸劑篩選試驗因素水平表

表2 助懸劑篩選正交試驗結果（n=2）

表3 樣品加速試驗結果

2.6 穩定性試驗

為了考察用優選出的制備工藝制備的制劑穩定性，對按優選處方制備的樣品進行常溫加速試驗[1]。取成品3批，按市售品包裝，在溫度（40±2）℃、相對濕度（75±5）％條件下，于加速箱中放置6個月，分別在試驗期間第1，2，3，6月末取樣1次，重點考察項目沉降體積比并與試驗初（0月）比較。由表3可見，樣品常溫加速試驗6個月后，沉降體積比仍在2005年版《中國藥典（二部）》質量標準范圍內，說明用該工藝制備的干混懸劑在常溫下貯存穩定。

3 討論

達到合格的沉降體積比是干混懸劑制備工藝中的技術難點。原料粒度是一個重要的影響因素，故在干混懸劑生產中首先要確定原料的粒度。處方中助懸劑的選擇和用量也要考慮，即不但要保證良好的助懸效果，還要保證流動性。經多次試驗，最后確定以羥丙基甲基纖維素、十二烷基硫酸鈉、微粉硅膠作為處方中的助懸劑和潤濕劑。雖然黃原膠作助懸劑效果顯著，但使用此類助懸劑須加防腐劑。綜合考慮，決定選用性質穩定、受pH影響小的羥丙基甲基纖維素[2]。同時，加入十二烷基硫酸鈉能使藥物被水潤濕，產生較好的分散效果。而微粉硅膠除在干混懸劑分裝中起助流作用外，還起到吸附藥物和助懸的作用。

[1]國家藥典委員會.中華人民共和國藥典（二部）[M].北京：化學工業出版社，2005：附錄15－16.

[2]張琦巖，孫耀華.藥劑學[M].北京：人民衛生出版社，2009：37.