新型手性四氫嘧啶氮雜環卡賓前體鹽的合成*

趙迎春, 李 杰, 張 利, 徐 亮

(四川大學 華西藥學院,四川 成都 610041)

氮雜環卡賓配體是一類在電性效應上區別于膦配體的廣泛用于有機金屬催化反應中的高度有效的配體[1～4],手性氮雜環卡賓配體也在相應的不對稱反應的研究中得到化學家們的高度重視[5～7]。但是，與手性膦配體相比，手性氮雜環卡賓配體在金屬催化的不對稱反應取得良好對應選擇性的例子仍然不多，因此合成更多具有結構新穎性的手性氮雜環卡賓配體對于增加反應類型和提高反應的對映選擇性以及催化活性仍然具有十分重要的意義。目前發展的無論是單齒還是雙齒手性氮雜環卡賓配體，其基本結構單元幾乎都是基于鄰二胺結構的五元環咪唑或者二氫咪唑結構[5～7]，其它具有骨架新穎性的二胺結構的手性氮雜環卡賓配體卻鮮見報道[8,9]。

本文以光學純1,3-二苯基-1,3-二胺(1)[10]與芳香溴代烴(2a～2e)進行Buchwald-Hartwig偶聯反應合成N,N′-二芳基-1,3-二苯基-1,3-二胺(3a～3e)； 3在原甲酸三乙酯和四氟硼酸氨的作用下生成一系列結構新穎的手性中心位于氮雜環上的四氫嘧啶氮雜環卡賓前體鹽(4a～4d, Scheme 1),其結構經1H NMR,13C NMR和HR-MS表征。

4a～4d可以在堿作用下原位生成活性卡賓與金屬絡合直接用于不對稱反應。它們在不對稱反應中的催化活性和對映選擇性的研究正在進行之中。

Scheme1

1 實驗部分

1．1 儀器與試劑

WRX-TS顯示熱差分析儀；Perkin Polarimeter 341型旋光光度儀；Varian UnityNOVA-400/54型核磁共振儀(CDCl3為溶劑，TMS為內標);Q-TOF-Premier(Waters)高分辨質譜儀。

柱層析用硅膠，200目～300目，青島海洋化工廠；薄層層析GF254硅膠板，煙臺江友硅膠開發有限公司；其余所用試劑均為分析純。

1．2 合成

(1) 3的合成(以3a為例)

在反應管(10 mL)中加入BINAP(1，1′-聯萘-2，2′-二苯膦) 62.25 mg(0.1 mmol), Pd(OAc)211.25 mg(0.05 mmol)和NaOBut288 mg(3 mmol),混合均勻后用氬氣置換三次，加入重蒸甲苯2 mL，攪拌下于室溫反應30 min;依次加入1 226 mg(1 mmol)和鄰乙基溴苯(2a) 2.15 mmol的重蒸甲苯(2 mL)溶液，于105 ℃封管反應18 h。自然冷卻至室溫，加入少量硅膠過濾，濾液減壓蒸干后經硅膠柱層析[洗脫劑：A=V(石油醚) ∶V(乙酸乙酯)=20 ∶1]純化得無色膠狀物3a。

用類似方法合成無色膠狀物3b～3e。

3a: 收率81%, [α] +3.2°(c0.19, CHCl3,下同);1H NMRδ: 7.49～7.44(m, 8H), 7.39(t,J=7.2 Hz, 2H), 7.19(d,J=7.2 Hz, 2H), 7.07(t,J=7.2 Hz, 2H), 6.79(t,J=7.2 Hz, 2H), 6.49(d,J=7.2 Hz, 2H), 4.77(t,J=5.2 Hz, 2H), 4.52(br s, 2H), 2.62(t,J=5.2 Hz, 2H), 2.60(q,J=6.8 Hz, 4H), 1.37(t,J=6.8 Hz, 6H);13C NMRδ: 144.2, 143.5, 129.0, 127.9, 127.8, 127.5, 127.0, 126.6, 117.6, 111.6, 55.7, 46.8, 24.0, 13.1; ESI-MS: Calcd for C31H34N2434.27, found 473.18{[M+K]+}, 457.20{[M+Na]+}。

3b: 收率77%; [α] +3.5°(c0.2);1H NMRδ: 7.37～7.25(m, 10H), 7.11(d,J=7.6 Hz, 2H), 6.91(t,J=7.6 Hz, 2H), 6.68(t,J=7.6 Hz, 2H), (t,J=7.2 Hz, 2H), 6.35(d,J=7.6 Hz, 2H), 4.61(t,J=6.0 Hz, 2H), 4.34(br s, 2H), 2.80(m, 2H), 2.46(t,J=6.0 Hz, 2H), 1.29(d,J=6.8 Hz, 6H), 1.17(d,J=6.8 Hz, 6H);13C NMRδ: 143.5, 132.3, 128.9, 127.3, 126.5, 124.8, 117.6, 111.9, 55.8, 46.6, 27.3, 22.5, 22.3; ESI-MS: Calcd for C39H34N2462.18, found 501.16{[M+K]+}, 485.23{[M+Na]+}, 463.27{[M+H]+}。

3c: 收率60%, m.p.52 ℃～54 ℃, [α] +75.9°(c0.2);1H NMRδ: 7.42～7.04(m, 24H), 6.71 (t,J=7.6 Hz, 2H), 6.36(d,J=7.6 Hz, 2H), 4.47(br s, 2H), 4.39(t,J=6.4 Hz, 2H), 1.95(t,J=6.4 Hz, 2H);13C NMRδ: 144.0, 143.6, 139.5, 130.2, 129.5, 129.1, 128.8, 128.7, 128.2, 127.5, 127.3, 126.2, 117.5, 112.1, 55.9, 48.3; ESI-MS: Calcd for C39H34N2530.27, found 569.18{[M+K]+}, 553.25{[M+Na]+}, 531.22{[M+H]+}。

3d: 收率76%, [α] +10.4°(c0.26);1H NMRδ: 7.40(m, 8H), 7.31(m, 2H), 6.79(d,J=7.2 Hz, 2H), 6.71(t,J=7.6 Hz, 2H), 6.65(t,J=7.6 Hz, 2H), 6.36(d,J=7.2 Hz, 2H), 4.58(t,J=5.2 Hz, 2H), 3.88(s, 3H), 2.45(t,J=5.2 Hz, 2H);13C NMRδ: 147.0, 143.7, 137.1, 128.8, 127.3, 126.7, 121.2, 116.7, 111.2, 109.5, 55.6, 55.4, 47.0; ESI-MS: Calcd for C29H30N2O2438.23, found 477.09{[M+K]+}, 461.16{[M+Na]+}, 439.15{[M+H]+}。

3e: 收率81%, [α] -125.5°(c0.2);1H NMRδ: 7.25～7.21(m, 6H), 7.00～6.98(m, 4H), 6.67(s, 4H), 3.62(t,J=7.6 Hz, 2H), 3.16(br s, 2H), 2.57(t,J=7.6 Hz, 2H), 2.15(s, 6H), 1.89(s, 12H);13C NMRδ: 142.9, 141.8, 130.9, 129.7, 129.4, 128.6, 127.4, 127.0, 59.6, 42.5, 20.6, 18.6。

(2)4的合成(以4a為例)

在反應管(10 mL)中加入3a0.5 mmol和NH4BF465.5 mg(0.625 mmol)，混合均勻，在氬氣保護下加入HC(OEt)31.5 mL,于120 ℃封管反應5 h。自然冷卻至室溫，減壓蒸干后經硅膠柱層析(洗脫劑：A=1 ∶2)純化得白色固體4a。

用類似方法合成白色固體4b～4d[制備4b時用甲酸25 μL代替HC(OEt)3]。

4a: 收率84%, m.p.89 ℃～91 ℃, [α] +239°(c0.2);1H NMRδ: 8.13(s, 1H), 7.56(d,J=7.2 Hz, 2H), 7.38～7.19(m, 16H), 5.23(t,J=5.6 Hz, 2H), 3.10(t,J=5.6 Hz, 2H), 2.74(q,J=5.6 Hz, 4H), 1.28(t,J=5.6 Hz, 6H);13C NMRδ: 155.3, 139.7, 137.9, 134.9, 130.4, 129.5, 129.2, 128.5, 127.9, 127.5, 60.1, 34.6, 23.7, 14.7; HR-ESI-MS: Calcd for C32H33N2445.264 4, found 445.264 1(M+)。

4b: 收率77%(isomers 3 ∶2), m.p.237 ℃～239 ℃, [α] +164°(c0.24);1H NMR(major isomer)δ: 8.01(br s, 1H), 7.49～7.12(m, 8H), 5.36(m, 1H), 5.19(m, 1H), 3.35(m, 1H), 3.22(m, 1H), 2.90(m, 2H), 1.46～0.79(m, 12H);13C NMRδ: 157.1, 138.2, 136.4, 135.2, 130.4, 129.3, 128.8, 128.1, 127.4, 127.2, 60.1, 35.8, 30.1，23.7, 22.3; HR-ESI-MS: Calcd for C32H33N2445.264 4, found 473.295 3(M+)。

4c: 收率71%, m.p.123 ℃～125 ℃; [α] +339°(c0.2);1H NMRδ: 8.63(s, 1H), 7.59～7.54(m, 6H), 7.37～7.18(m, 18H), 6.87～6.85(m, 4H), 4.53(t,J=5.6 Hz, 2H), 2.35(t,J=5.6 Hz, 2H);13C NMRδ: 156.5, 138.2, 137.8, 137.7, 135.1, 131.7, 130.0, 129.5, 129.3, 129.1, 128.9, 128.6, 128.0, 127.6, 59.4，35.7; HR-ESI-MS: Calcd for C40H33N2541.264 4, found 541.263 5(M+)。

4d: 收率91%, m.p.99 ℃～101 ℃; [α] +262°(c0.2);1H NMRδ: 8.16(s, 1H), 7.55(d,J=7.6 Hz, 2H), 7.39～7.23(m, 12H), 6.91(t,J=7.6 Hz, 2H), 6.85(d,J=8.0 Hz, 2H), 5.26(t,J=5.6 Hz, 2H), 3.92(s, 6H), 2.96(t,J=5.6 Hz, 2H);13C NMRδ: 156.6, 153.8, 136.0, 131.1, 129.1, 128.9, 128.3, 128.0, 127.6, 121.5, 112.1, 59.2, 56.3, 35.4; HR-ESI-MS: Calcd for C30H29N2O2449.222 9, found 449.221 1(M+)。

2 結果與討論

以手性1,3-二苯基-1,3-二胺為起始原料，通過Buchward-Hartwig反應和原甲酸三乙酯作用下的縮合反應，成功地制備了各種氮原子具有鄰位單取代芳香基團的四氫嘧啶四氟硼酸鹽化合物(4a～4d)。值得指出的是，當芳香取代基的鄰位為異丙基取代時，3b直接與原甲酸三乙酯的縮合反應較難進行，在反應中加入催化量的甲酸可以很好地促進反應的發生，生成四氟硼酸鹽4b(收率77%)。4b在1H NMR譜上顯示為一對約3 ∶2的異構體混合物，通過硅膠層析不能分離，分析原因可能是異丙基的較大位阻使得六元環四氫嘧啶的構象旋轉受阻所致。

當芳香取代基的鄰位為雙取代的苯環時，雖然仍然可以與1,3-二苯基-1,3-二胺反應生成芳香二胺化合物3e，但是3e在各種條件下都不能進一步與原甲酸三乙酯反應關環生成相應的六元環四氫嘧啶化合物，而類似取代的五元環二氫咪唑卡賓前體鹽卻可以合成[11]，這表明該類六元環二胺卡賓配體較相應的五元環卡賓配體可能具有更大的空間位阻效應。

4a～4d均為首次合成的手性中心位于氮雜環上的六元環四氫嘧啶卡賓前體四氟硼酸鹽化合物，此類化合物在不對稱反應中的應用正在進一步的研究之中。

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