精神分裂癥研究的進展

王傳躍

精神分裂癥研究的進展

王傳躍

精神分裂癥是一種在遺傳和神經發育缺陷基礎上產生的慢性、致殘性精神障礙。基因組學和神經環路分析兩大技術的整合，將是揭示精神分裂癥生物學病因的最佳策略。在疾病分型和診斷方面，本文重點介紹了修訂中的DSM-5的相關觀點，就緊張癥的某些臨床特征作了進一步探討，并提出“不同的精神病是由腦功能缺陷或受損的程度與范圍所決定”的理論假設。在治療與預防方面，指出早識別、早診斷并盡早進行藥物治療或非藥物干預是防止疾病發生發展的關鍵，甚至能夠有效阻止腦萎縮和功能喪失。

精神分裂癥 病因 診斷 治療

精神分裂癥是一種慢性的、功能逐漸喪失的精神障礙，人群患病風險為1%［1］。美國國立精神衛生研究院（National Institute of Mental Health，NIMH)現任主席Insel［2］指出：“經過一個世紀的研究后，精神分裂癥仍然是病因未明的。治療尤其是藥物治療近半個世紀以來已有廣泛的應用，然而并沒有多少證據表明這些治療已經明顯改善多數精神分裂癥患者的結局。當我們把精神分裂癥作為晚期出現精神病的神經發育性障礙，并立足于疾病潛在的可預防階段時，目前這些不能令人滿意的結局也許將會改變。”

1 病因和病理機制

病因的探討不僅為疾病的治愈更是為疾病的預防提供了途徑。基因組學和神經環路分析兩大技術的整合，將是揭示精神疾病包括精神分裂癥生物學病因的最佳策略［3］。精神分裂癥和雙相障礙的遺傳度可以高達85%，而孤獨譜系障礙的遺傳度則高達90%［4］。精神分裂癥易感基因的某些部分與雙相障礙共享，也與發育性障礙如孤獨癥重疊。這些研究結果為遺傳病因學探討帶來了困惑，也為疾病分類尤其是克雷丕林關于早發性癡呆與躁狂抑郁性精神病的二分法帶來了挑戰［5-7］。一些較為確定的精神分裂癥致病基因，最多只能解釋不足5%的患者。精神分裂癥是多個中效或微效基因變異構成的復雜性疾病，許多不同的基因變異可能引起共享的神經環路功能異常。各種神經環路分析新方法的進展，為正常實驗動物、精神病動物模型以及人體研究提供了手段，如在動物模型選定環路上激活或關閉特定的神經元，采用彌散張量影像追蹤人體的神經連接等等［3］。國內開展的有關大型研究主要包括：2007年啟動的國家“973”計劃項目立足于探討精神分裂癥的基因與環境相互作用；2009年立項的國家“863”計劃則圍繞精神分裂癥的全基因組掃描和藥物基因組學。

目前，關于精神分裂癥病因和病理機制的理論假說，主要有下列內容。①更新的多巴胺假說：從最初的多巴胺功能亢進、隨后的皮質下多巴胺功能亢進和前額葉多巴胺功能低下，到目前的“最終的共同通路”。更新的假說闡述了多種環境和遺傳危險因素與精神分裂癥的關系，提出了環境與遺傳相互作用匯集成突觸前紋狀體多巴胺功能亢進這一最終共同通路［8］。②失連接假說：近20年來，大量的神經生理學和神經影像學研究提供了失連接的體內研究證據，即腦活動過程的異常功能整合。該假說提出，精神分裂癥的核心病理是介導突觸可塑性的N-甲基-D-天冬氨酸受體（N-methyl-D-aspartate receptor，NMDAR）的異常，該病理變化是由于神經調節遞質如多巴胺、5-羥色胺或乙酰膽堿對NMDAR的異常調節［9］。③修訂的神經發育障礙假說：細胞遷移、細胞增殖、軸突生長、髓鞘形成、突觸發生和凋亡等發育相關基因及其調控的變異，前額葉、小腦、海馬和杏仁核影像學的改變，孕期的病毒或細菌的感染以及神經軟體征研究，共同構成了精神分裂癥神經發育障礙假說的支持證據。同時，對神經退行性障礙假說的不足進行了剖析，如凋亡及凋亡相關基因表達缺乏相應改變，縱向的認知功能研究也不支持等［10］。

2 疾病分類與診斷

最新觀點指出，基于病因學和病理生理學的進展，精神分裂癥可能不是一種疾病而是幾種疾病［11，12］。有關慢性精神分裂癥患者3個相互重疊的臨床綜合征的描述，即現實歪曲（妄想和幻覺）綜合征、瓦解（思維紊亂或思維形式障礙）綜合征以及陰性或缺陷（精神運動貧乏）綜合征［13］，也許是拆分精神分裂癥這一臨床綜合征的有效途徑。大量文獻支持缺陷綜合征作為精神分裂癥的一個特殊亞型的結構效度［14］，該綜合征與孤獨譜系障礙更為接近，反映其具有較強的神經發育缺陷特征。

正在修訂的美國DSM-5建議取消精神分裂癥的分型，降低施耐德首級癥狀的診斷價值，并且傾向將緊張癥綜合征（緊張性興奮或木僵）從精神分裂癥中剝離出來［11，15］。精神病性癥狀包括瓦解、現實歪曲和緊張癥，瓦解癥狀突出者精神分裂癥診斷往往無疑，荒謬持續的現實歪曲也是精神分裂癥的特征，但片斷多變的現實歪曲以及緊張癥則更多見于雙相障礙或心境障礙。DSM-IV關于躁狂或抑郁發作的緊張癥性特征的描述中，已經包含了既往青春性興奮描述的特征，如過度的無目的活動、怪異姿勢以及作態或鬼臉等。更進一步的變化是，DSM-5關于精神分裂癥特征性癥狀標準中，建議取消行為紊亂或瓦解行為（disorganized behavior）的描述，而以緊張癥作為明顯的異常精神運動行為的代表［15］。

緊張癥是一種臨床綜合征，但是否存在慢性緊張癥？首先，這類綜合征可能是介于精神分裂癥和心境障礙之間的一種疾病類型或過渡形式。第二，考慮到強迫癥狀具有刻板運動的特征，并且可以作為意志抉擇異常的輕微形式（中重度是矛盾意向，嚴重則是意志缺乏），由此推斷強迫癥狀也許是緊張癥的一種特殊亞型。最后，臨床某些具有緊張癥性特征的患者，如遲緩、緘默、違拗等，常常有可能誤認為是陰性癥狀，不恰當的治療往往使病程遷延。從臨床實踐的個案角度發現，這類患者如能識別出來，并給予某些抗幻覺妄想作用并不是很強藥物如阿立哌唑或聯用抗強迫藥物治療，有可能獲得戲劇性好轉。某些藥物對特定靶癥狀有效，除了臨床應用的價值外，也可能為精神分裂癥的病因假說和藥物治療找到新的突破。

DSM-5在建議取消精神分裂癥分型的同時，擬采取多維度癥狀評估來反映多種不同的精神病理現象及其嚴重程度［15］。DSM-5關于精神分裂癥的9維度描述可以歸納為6個精神病綜合征：陰性癥狀（情緒表達受限、意志減退和認知受損）、瓦解癥狀、現實歪曲（幻覺、妄想）、緊張癥以及躁狂和抑郁［16］，這樣的重新排序可能有利于反映腦功能缺陷或受損的程度和范圍。陰性和瓦解癥狀可能有更多的高級中樞如額葉受損，現實歪曲可能是皮質下伏隔核多巴胺功能的亢進為主，而緊張癥以及躁狂和抑郁也可能更多反映低級中樞功能的異常。綜上所述，甚至可以提出這樣一種假設：不同的精神病是由腦功能缺陷或受損的程度與范圍所決定。

3 治療與預防

一個世紀前，我們為嚴重的精神疾病、結核病和麻風病提供了大量的公共衛生機構。對于這三種疾病，只有精神疾病尤其是精神分裂癥在患病率和功能殘疾方面仍無實質性改變［17］。2005年，美國NIMH資助的臨床抗精神病藥干預效果試驗（The Clinical Antipsychotic Trials of Inervention Effectiveness，CATIE）結果顯示，第二代抗精神病藥治療效果與老一代抗精神病藥奮乃靜相比，幾乎沒有什么差別［18，19］。

現有抗精神病藥物不是抗精神分裂癥藥物，它們的靶癥狀主要是幻覺和妄想，對瓦解、緊張癥和躁狂也有一定療效，但對陰性癥狀、認知缺陷尚缺乏肯定的療效［12，19］。一些探索性研究，如精神分裂癥認知和陰性癥狀的臨床試驗（The Cognitive and Negative Symptoms in Schizophrenia Trial，CONSIST）顯示，加用谷氨酸能藥物甘氨酸或D-環絲氨酸均未能獲得治療效果［20］。其他針對NMDA受體的藥物正在開發之中，但只是定位于穩定期慢性精神分裂癥患者的加藥治療。

與冠心病、高血壓病和糖尿病等慢性疾病一樣，精神分裂癥只能控制，還無法治愈。盡管早期藥物治療可以獲得極大的成功，但防止病情的波動、惡化或復發仍然離不開長期的藥物維持治療。正如當今的治療理念所強調，精神分裂癥患者往往需要抗精神病藥物無限期或終生治療［21］，由此來繼續控制患者的精神紊亂或彌補和調節患者的疾病易感性。藥物維持治療的劑量不能太低。有研究表明，每月25 mg的氟哌啶醇癸酸酯注射治療，1年隨訪的復發率為60%，處于安慰劑效應或未用藥治療的復發率范圍內［22］。美國精神分裂癥結局研究組建議，第一代藥物的維持治療劑量是每日300 mg～600 mg的氯丙嗪或等效劑量，第二代藥物的維持治療劑量應是急性期減輕陽性精神病性癥狀的有效劑量［23］。國內開展的多中心利培酮維持治療研究為此提供了循證依據［24］。

越來越多的證據表明，精神分裂癥是在遺傳和神經發育缺陷基礎上產生，疾病發展的最初幾年往往是部分腦區萎縮最快的時期。因此，盡早識別和診斷、盡早進行藥物治療或非藥物干預是防止疾病發生發展的關鍵，甚至能夠有效阻止腦萎縮和功能喪失［25］。2008年開始的國家“十一五”支撐計劃項目包括了精神分裂癥早期識別和早期干預的課題。2011年啟動的國家衛生部科技專項則希望在精神疾病包括精神分裂癥的預警和防治上有所作為。目前，美國NIMH資助正在開展首發精神分裂癥后的功能康復（Recovery After an Initial Schizophrenia Episode，RAISE）研究，分為兩個模式，包括藥物、心理社會治療、家庭參與、康復服務和支持性雇傭［25，26］。

冠心病等慢性疾病早已開發出早期識別和早期干預的措施。針對冠心病高危人群或處于疾病前驅期患者，飲食控制、增加運動以及二級預防的ABC方案（阿司匹林、倍他洛克和控制血脂）有效降低了冠心病的發生與發展。精神分裂癥是起病更早的慢性高致殘性疾病，但迄今仍缺乏早期識別和早期干預的措施［27］。近20年來，歐美等發達國家開展了精神分裂癥超高危人群的臨床識別標準研究。有關隨訪結果表明，大約25%～50%由這類工具檢出的風險個體將在1～2年內發展為精神病性障礙，但其余的人沒有發展為精神疾病或發展為某個其他類型的精神疾病［25，28］。有關領域的學者認為，針對風險人群，應積極處理已存在的問題，而不是用抗精神病藥［25］。

精神分裂癥研究的未來，正如Insel［2］所指出：“精神分裂癥作為神經發育性障礙的‘重新思考’，不同于過去一個世紀對該病的認識，在未來二十年將產生預防和治愈的新希望”。

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第一屆抑郁癥規范診治優秀病例征集大賽

由中華醫學會精神病學分會繼續教育研究協作組主辦，《上海精神醫學》協辦的"瑞意進取，百家分享“第一屆抑郁癥規范診治優秀病例征集大賽”第一輪半決賽已于2011年7月15-16日舉行。8位評委經過近3個小時的評選，從70份病例中選出20份病例，作為本輪半決賽的獲勝病例，提供這些病例的20名醫生將參加全國總決賽。

第二輪病例比賽已于7月20日開始，10月將由專家評審團再次選出20份優勝病例，提供這些病例的醫生亦同時獲得決賽資格。

歡迎各位同道積極參加！

中華醫學會精神病學分會繼續教育研究協作組

第一輪的獲獎名單如下（排名不分先后）：

趙朋（寧波康寧醫院）；尚曉芳，王純（南京腦科醫院）；諶紅獻（湘雅二醫院）；王立娜（天津市安定醫院）；馮飛（深圳康寧醫院）；陳美玲（成都軍區昆明總醫院）；孫金榮（江蘇省揚州五臺山醫院）；靳勝春（安徽省精神衛生中心）；禹華良（浙二醫院）；張駿（海寧市第四人民醫院）；劉浩（武漢大學人民醫院）；沈迪文（南京鼓樓醫院）；邵春紅（復旦大學附屬華山醫院）；崔克（北京中醫藥大學附屬護國寺中醫醫院）；韓順昌（中國醫科大學附屬盛京醫院）；石捷（廣西壯族自治區人民醫院）；劉杰（解放軍第二六一醫院）；馬惠姿（北京天壇醫院）；林弘（福建醫大附屬第一醫院）

附：活動參與方法

默沙東制藥有限公司代表會將病例征集卡發到您的手中，請按照病例征集卡的格式填寫病例即可。病例填寫完整后請直接將病歷卡交給相應的默沙東制藥有限公司代表。

Recent progress in schizophrenia research

Chuan Yue WANG
Beijing Anding Hospital，Capital Medical University，Beijing 100088，China
E-mail：wang.cy@163.net

Schizophrenia is a chronic，disabling mental disorder that is the outcome of genetic and neurodevelopmental deficits so the integration of the two general approaches of genomics and neural circuit analysis is the most promising strategy for discovering the specific biological causes of the disorder.This article reviews the approaches to the diagnosis and subtyping of schizophrenia proposed in the draft revision of DSM-5 and discusses some of the clinical characteristics of catatonia.The author hypothesizes that different types of psychoses result from differences in the severity or location of the brain dysfunction or impairment.Early detection，diagnosis and treatment(both with and without medication)are essential to preventing the onset and development of schizophrenia，and can halt the cerebral atrophy and disability associated with the disorder.

Schizophrenia;Etiological factor;Diagnosis;Therapy

10.3969/j.issn.1002-0829.2011.04.001

北京市科技計劃項目（D101107047810001);"十一五”國家科技支撐計劃項目（2007BAI17B04);國家高技術研究發展計劃項目（2009AA022702);國家重點基礎研究發展計劃項目（2007CB512300);國家衛生行業科研專項項目（201002003）

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