聚焦“超級細菌”，關注抗生素濫用——中國科協“科學家與媒體面對面”

近期，包括德國在內歐洲一共有13個國家出現了腸出血性大腸桿菌感染的病例。在我國民生的健康安全問題頻頻亮起紅燈的非常時期，這一新聞無疑又引起了公眾的廣泛關注。到底何為超級細菌？

本刊訊 （本刊記者崔琦，王杰婷）“超級細菌”在英文中被稱為“superbugs”，不論是在中國還是國外，它都不是一個嚴謹的學術用詞。在醫學上，“超級細菌”泛指那些耐藥性極強的細菌。如果我們追溯現代醫學發展的源流，就會發現“超級細菌”并不是我們近期的首創，耐藥性也不是一個全新的問題。早在1941年青霉素投入臨床應用，1942年就發現了“超級細菌”的一種——耐藥性葡萄球菌。時至今日，葡萄球菌的適應性仍然很強。而在我們的身邊，“超級細菌”家族比比皆是，比如腸球菌、金黃色葡萄球菌、肺炎克雷伯氏菌、鮑曼不動桿菌、綠膿桿菌，這些細菌都具有超強耐藥性。

上世紀40年代，青霉素作為第一種應用于臨床的抗生素，成功解決了臨床上金葡菌感染這一難題。隨后問世的大環內酯類、氨基苷類抗生素，又使肺炎、肺結核的死亡率降低了80%，當時曾有人斷言：人類戰勝細菌的時代已經到來。但是，事實并不像人們想象的那樣美好，許多抗生素在應用多年后出現了不同程度的藥效減低，天然青霉素在控制金葡菌感染方面幾乎已失去了藥用價值。醫學家在研究這一現象后驚訝地發現，細菌在和抗生素接觸多次后，已進化出一整套有效的耐藥機制，耐藥菌這個暗藏的“敵人”正在逐漸強大起來。為此，我們有必要對細菌耐藥問題進行一下全面的探究。

為此中國科協第六期“科學家與媒體面對面”活動將邀請來自中國疾病預防控制中心傳染病預防控制所、軍事醫學科學院微生物流行病研究所、中國科學院北京基因組研究所的專家圍繞“認識超級細菌——從德國腸出血性大腸桿菌到耐藥性超級細菌”相關問題展開深入探討。

專家簡介

徐建國： 中國疾病預防控制中心傳染病預防控制所所長，傳染病預防控制國家重點實驗室主任，研究員。中國微生物學會副理事長，中國人獸共患病病原學專業委員會主任委員，中華醫學會常務理事，中華預防醫學會常務理事，世界產生志賀毒素大腸桿菌會議學術委員會委員。1996年獲國家杰出青年科學基金，2001年獲何梁何利獎。關于大腸桿菌 O157∶H7 的研究，1997 年獲得國家科技進步二等獎。先后主持完成我國多起重大細菌性傳染病疫情的病原學診斷和分析。在Lancet，JAMA，Nature等雜志發表了研究論文。倡導建立的PulseNet China(中國病原菌分子分型網絡)是應對細菌性傳染病的有力武器，特別是食源性病原菌，如腸出血性大腸桿菌。

楊瑞馥：軍事醫學科學院微生物流行病研究所研究員。國家杰出青年科學基金獲得者，973項目首席科學家。中國微生物學會常務理事，中國微生物學會分析微生物學專業委員會 主任委員，國家衛生部疾病防控專家委員會委員；國家衛生部突發事件衛生應急專家咨詢委員會委員；國家衛生部食品安全委員會委員。主要研究工作：鼠疫菌基因組學、進化與致病機制，微生物法醫學基礎數據庫和微生物檢驗鑒定新技術。近5年來，在Nature Genetics等雜志發表學術SCI論文90余篇，主編專著6部。

于軍 ： 中國科學院北京基因組研究所副所長、研究員，全球知名基因組學與生物信息學專家。先后參與并主持了國際人類基因組計劃和超級雜交水稻基因組計劃等重大基因組科學研究項目。迄今已在國內外主要科學雜志發表科學論文逾兩百篇。目前擔任國家科技部重大科學計劃哺乳動物疾病模型研究首席科學家。

徐建國所長就“超級細菌與抗生素濫用”問題與媒體進行了交流。

徐建國說，細菌是個單細胞生物，非常小，必須用顯微鏡才能看得見。實際上大多數細菌是好細菌，我們如果離開了細菌也沒法生活。

超級細菌的名詞，首先是媒體名詞，然后才是學術名詞。什么是超級細菌？細菌有致病性、傳染性、致死性、耐藥性、傳播性。超級細菌為何會引起恐慌？因為無藥可治，病死率高、全球傳播、引起流行。

超級細菌給我們什么啟示呢？首先，細菌耐藥性問題空前嚴峻，我們要高度重視關注抗生素濫用的問題，要高度重視控制醫院感染，因為醫院里面感染很多是濫用抗生素造成的。

第二，質粒、噬菌體的活動可產生新的病原體。我們和病原體的斗爭是長期的，人離開細菌會沒法生活，如果把細菌全部殺死，在無菌的環境里給人很好的營養，人也不會活很長時間。我們現在應該開展一些新的研究來應對未來的挑戰。我的匯報就到這兒，下面請楊瑞馥發言。

當有記者問道“超級細菌”是不是沒有抗生素能夠奈何的了它時，徐建國說，抗生素有很多種類，世界上沒有一種基因對所有抗生素耐用，抗生素有不同的種類，耐藥的機理也不一樣。說無藥可醫，我覺得這是不對的，實際上它是有藥可醫的，只不過藥的選擇性比較小。

徐建國說，目前耐藥性的問題很嚴重，首先，超級耐藥細菌怎么來的，這涉及到細菌的抗藥性來源性問題，一種觀點認為與抗生素的使用有關系，一種觀點認為和抗生素沒關系。這是兩種學術觀點，爭論了很長時間，但是不管怎么樣，耐藥菌的出現、傳播和擴散肯定和濫用抗生素有關系，這個事情是不容忽視的。抗生素的使用和耐藥性是一個社會的問題。

楊瑞馥研究員詳細介紹了德國腸出血性大腸桿菌疫情及預防情況。他說，我們絕大部分細菌都是好細菌，大腸桿菌也是這樣的，99.999%的細菌都是好細菌，不致病。但就一點點可以致病，它是一個很短的桿菌，直徑0.5個微米，長度在1-3微米，它周身有鞭毛，能夠幫助大腸桿菌運動。O104：H4是菌體抗原，根據這兩個抗原，可以把大腸桿菌分成百多個形，其中只有16個形是對人致病的。 這次德國爆發的大腸桿菌，一個是腸出血性大腸桿菌，一個是腸積聚性大腸桿菌。這次發病的一個重要臨床特征是成人居多，女性居多。

這次細菌的基因已經全部解析了，德國的大腸桿菌其實是在腸積聚性的基礎上，獲得了腸出血性大腸桿菌的噬菌體序列，這個噬菌體系列帶有一個毒素基因，我們叫志賀毒素基因，志賀毒素II能夠引起腎功能衰竭，它表現為急性腎衰。通過這個基因組解析，還發現這次的細菌帶有大量的抗性基因，即各種抗生素基因，也就是超級耐藥細菌。

于軍研究員說，地球上細菌非常多，地球上有92%到94%的細菌在土表，我們身體里都有。它們大部分對我們沒有害處。從基因測定的角度來看，我們對這些細菌的了解，其實才剛剛開始。

在談到抗生素的問題時，于軍研究員說，過去我們幾代抗生素的研發遵從的是一致性原則，總想生產一個抗生素，把所有的細菌都殺掉。現在當我們能夠認識每個細菌的DNA的時候，策略已經發生了改變，我們下一代抗生素要使它能夠找到某一種細菌特有的一個藥靶，這個藥靶可能是一個蛋白質，設計一個特殊的抗生素，這個抗生素可能是一個新的化合物，來殺掉這個細菌本身。這種策略是未來抗生素研究很重要的策略。

在這次“科學家與媒體面對面”活動上，三位專家和媒體都關注到同一個問題，那就是抗生素的濫用問題。世界衛生組織建議，抗生素在醫院的使用率不超過30%，而我國的使用率卻達70%左右。據統計，目前全國使用量、銷售量排在前10位的藥品中，抗菌藥物名列前茅。抗生素濫用成為一個重大公共衛生問題，成為威脅公眾健康的生存之患。

衛生部專家解釋，“超級細菌”全名為超級耐藥細菌。抗菌藥物通過殺滅細菌發揮治療感染的作用，細菌作為一類廣泛存在的生物體，可以通過多種形式獲得對抗菌藥物的抵抗作用，逃避被殺滅的危險，這種抵抗作用被稱為“細菌耐藥”，獲得耐藥能力的細菌就被稱為“耐藥細菌”。細菌的耐藥能力在矛盾斗爭中不斷強化，細菌逐步從單一耐藥到多重耐藥甚至泛耐藥，最終對臨床各種抗菌藥物都變得耐藥，遂被稱為“超級細菌”。也就是說，一旦感染“超級細菌”，能用于治療的藥物非常少，絕對有效的甚至沒有。

細菌的抗藥性是細菌進化選擇的結果，抗生素的濫用加劇了細菌耐藥性的產生。抗生素濫用主要有兩種形式：一是在人類疾病治療過程中濫用抗生素；另一個是動物飼料添加抗生素的問題。有統計數據表明，世界上抗生素總產量的一半左右用于人類臨床治療，另一半則用在了畜牧養殖業。

中國是抗生素使用大國，也是抗生素生產大國，年產抗生素原料大約21萬噸，出口3萬噸，其余18萬噸留給自己用（包括醫療與農業使用），人均年消費量138克左右（美國僅13克）。據統計，每年因抗生素濫用導致醫療費用增長800億元，僅超前使用第三代頭孢菌素，全中國一年就多花費7億多元人民幣。

目前，盡管德國等歐洲部分國家出現的腸出血性大腸桿菌感染的疫情并沒有危及我國，但其背后所折射出的抗生素濫用問題，卻值得引起我們足夠的重視，因為我國也是世界上濫用抗生素情況最嚴重的國家之一。

名詞解釋

超級細菌： 包括超級致病菌、超級耐藥性細菌。超級致病菌的毒力增強，能夠引起更多的人死亡和更大范圍的傳播。超級耐藥菌的可怕之處是，抗生素藥物對它不起作用，嚴重時人們幾乎無藥可用。2010年，英國媒體驚呼：南亞發現新型超級病菌NDM-1，抗藥性極強，且蔓延至多個國家。

抗生素濫用： 濫用抗生素指隨意使用抗生素的一種現象。具體表現有以下幾種。 1、不用對的，只用貴的；2、需要時用，不需要時也用；3、超時或超量使用等。濫用抗生素的結果是細菌對被濫用的抗生素產生耐藥性，必須使用其他抗生素治療才能控制疾病，如此惡性循環，最后會導致超級耐藥菌的產生。

德國產志賀毒素大腸桿菌O104：H4 腸出血性大腸桿菌（Enterohemorrhage E.Coli，EHEC）是致瀉性大腸桿菌的一類，包括40多個血清型，如O157、O26、O111等， 最常見的血清型是大腸桿菌O157∶H7，因能引起人類的出血性腸炎而得名。過去，大腸桿菌O157∶H7是一種罕見的血清型。 1982年第一次在美國引起暴發。德國和中國科學家的聯合研究初步顯示，德國大腸桿菌O104：H4，可能是腸積聚性粘附大腸桿菌獲得了一個編碼志賀毒素2的噬菌體。因此，德國科學家最近發表的論文，已經把德國大腸桿菌O104：H4,稱為產志賀毒素大腸桿菌O104：H4。 因為，它不具備腸出血性大腸桿菌(EHEC)的溶血素基因。

小常識

抗生素殺菌作用主要有4種機制

抑制細菌細胞壁的合成：抑制細胞壁的合成會導致細菌細胞破裂死亡，以這種方式作用的抗菌藥物包括青霉素類和頭孢菌素類，哺乳動物的細胞沒有細胞壁，不受這些藥物的影響。

與細胞膜相互作用：一些抗菌素與細胞的細胞膜相互作用而影響膜的滲透性，這對細胞具有致命的作用。以這種方式作用的抗生素有多粘菌素和短桿菌素。

干擾蛋白質的合成：干擾蛋白質的合成意味著細胞存活所必需的酶不能被合成。干擾蛋白質合成的抗生素包括福霉素（放線菌素）類、氨基糖苷類、四環素類和氯霉素。

抑制核酸的轉錄和復制：抑制核酸的功能阻止了細胞分裂和/或所需酶的合成。以這種方式作用的抗生素包括萘啶酸和二氯基吖啶。

臨床應用抗生素時必須考慮以下幾個基本原則：

1.嚴格掌握適應證凡屬可用可不用的盡量不用，而且除考慮抗生素的抗菌作用的針對性外，還必須掌握藥物的不良反應和體內過程與療效的關系。

2.發熱原因不明者不宜采用抗生素，除病情危重且高度懷疑為細菌感染者外，發熱原因不明者不宜用抗生素，因抗生素用后常使致病微生物不易檢出，且使臨床表現不典型，影響臨床確診，延誤治療。

3.病毒性或估計為病毒性感染的疾病不用抗生素，抗生素對各種病毒性感染并無療效，對麻疹、腮腺炎、傷風、流感等患者給予抗生素治療是無害無益的。咽峽炎、上呼吸道感染者90%以上由病毒所引起，因此除能肯定為細菌感染者外，一般不采用抗生素。

4.皮膚、粘膜局部盡量避免使用。應用抗生素后易發生過敏反應且易導致耐藥菌的產生。因此，除主要供局部用的抗生素如新霉素、桿菌肽外，其它抗生素特別是青霉素G的局部應用盡量避免。在眼粘膜及皮膚燒傷時應用抗生素要選擇適合的時期和合適的劑量。

抗生素-藥物分類

抗生素指由細菌、霉菌或其它微生物在生活過程中所產生的具有抗病原體或其它活性的一類物質。自1940年以來，青霉素應用于臨床，現抗生素的種類已達幾千種。在臨床上常用的亦有幾百種。其主要是從微生物的培養液中提取的或者用合成、半合成方法制造。其分類有以下幾種：

1.β-內酰胺類青霉素類和頭孢菌素類的分子結構中含有β-內酰胺環。近年來又有較大發展，如硫酶素類(thienamycins)、單內酰環類(monobactams)，β-內酰酶抑制劑(β-lactamadeinhibitors)、甲氧青霉素類(methoxypeniciuins)等。

2.氨基糖甙類包括鏈霉素、慶大霉素、卡那霉素、妥布霉素、丁胺卡那霉素、新霉素、核糖霉素、小諾霉素、阿斯霉素等。

3.四環素類包括四環素、土霉素、金霉素及強力霉素等。

4.氯霉素類包括氯霉素、甲砜霉素等。

5.大環內脂類臨床常用的有紅霉素、白霉素、無味紅霉素、乙酰螺旋霉素、麥迪霉素、交沙霉素等。

6.作用于G+細菌的其它抗生素，如林可霉素、氯林可霉素、萬古霉素、桿菌肽等。

7.作用于G菌的其它抗生素，如多粘菌素、磷霉素、卷霉素、環絲氨酸、利福平等。

8.抗真菌抗生素如灰黃霉素。

9.抗腫瘤抗生素如絲裂霉素、放線菌素D、博萊霉素、阿霉素等。

10.具有免疫抑制作用的抗生素如環孢霉素。

使用抗生素“三不政策”

1.不自行購買

抗生素是處方藥，不要自己當醫師，有病一定要去看病!

2.不主動要求

抗生素是用來對付細菌的，所以要在確定細菌感染時才有療效，這就需要專業的評估。如果是感冒就醫，有90%的感冒都不是細菌感染，而且抗生素并不能加速復原，不必主動向醫師要求開抗生素。

3.不隨便停藥

抗生素治療針對不同的細菌及目的，有一定的療程，一旦需要使用抗生素來治療，就要乖乖地按時服藥，直到藥物吃完為止，以維持藥物在身體里的足夠濃度，以免制造出抗藥性細菌而讓它伺機而起。