難治性類風濕關節炎的診療思路探討

楊 倉 良

（寧夏秦楊風濕病醫院，寧夏銀川市金鳳區滿城南街20號，750011）

論 壇

難治性類風濕關節炎的診療思路探討

楊 倉 良

（寧夏秦楊風濕病醫院，寧夏銀川市金鳳區滿城南街20號，750011）

類風濕關節炎是一種自身免疫性疾病，部分患者較難治愈。本文中，作者以“毒邪致病證”為理論基礎，結合臨床實踐及體會對類風濕關節炎的病因病機進行了探討，分析了其難治的原因，并提出了從毒論治難治性類風濕關節炎的診療思路。

類風濕關節炎/中醫藥療法；從毒論治

類風濕關節炎（RA）是一個累及周圍關節為主的多系統性炎癥性的自身免疫病，其中部分RA患者經非甾體抗炎藥和2種以上抗風濕慢作用藥治療6個月以上或1種抗風濕慢作用藥治療1年以上，病情仍處于活動狀態，現將其稱之為“難治性類風濕關節炎”（RRA）［1］。中醫及中西醫結合治療RRA能明顯改善患者的癥狀，提高生活質量，顯示了中西醫結合治療本病的優勢和前景［2］。筆者曾以“毒邪致病論”為理論基礎，對RA的病因病機及治療做了探討［3］，本文則在此基礎上結合臨床實踐及體會對RRA的病因、病理、病機及難治的原因做一探討和分析，并提出了相應的診療思路。

1 RA的病因病機

1.1 外感風寒濕熱毒邪是RA發病的基本病因 中醫很早就認為RA的發生與“毒邪”有關。如唐·孫思邈《千金方》說“夫歷節風著人……此是風之毒害者也”，唐·王燾《外臺秘要》亦贊同此說：“白虎病者，大都是風寒暑濕之毒，因虛所致……。”歷節風及白虎病的臨床表現均類似于現代醫學中RA，可見中醫早在幾千年前已將RA歸為“毒邪”致病的范疇，并認為風寒暑濕毒邪及虛是導致RA的基本病因。凡“毒邪”致病，其致病性的強弱主要取決于毒邪對生物體造成損害的能力，即毒力或毒性，毒力愈強，所導致的疾病愈重，治療愈難；毒力愈弱，則所導致的疾病愈輕，治療愈易。這也就是臨床所見，同為RA，有明顯難治性和非難治性之分的緣故。

臨床發現，RA罹患之前多有上呼吸道感染或其他感染的歷史，其纏綿難愈及反復發作，亦多與上呼吸道感染或其他感染有密切關系。有資料證實這些感染多由細菌、支原體、分枝桿菌及病毒等所致，其中EB病毒、逆轉錄病毒、巨細胞病毒、微小病毒B19、單純皰疹病毒、風疹病毒等的感染可能是RA最主要的直接病因，一種或多種病毒作為觸發在宿主易感染基因的基礎上而起始發病［4-5］。

1.2 先天稟賦不足及虛毒內生是RA發病之病理基礎 中醫認為，所有疾病的發生，均是“正”與“邪”相爭的結果，都存在“正氣虛”與“邪氣盛”的病理機制，RA的發生亦不例外。如《靈樞·百病始生》提出：“風雨寒熱不得虛，邪不能獨傷人。”《諸病源候論》曰：“此由血氣虛弱，受風寒濕毒氣，與血并行于膚腠，邪氣盛，正氣少，故血氣澀，澀則痹，虛則弱，故令痹弱也。”可見痹癥的發生均是在正虛的基礎上而發病。從現代研究來看，RA的發病與基因HLA-DR4有密切關系，HLA -DR4陽性者，患RA的相對危險性是陰性者的5～7倍。DR4被認為是RA的另一個重要標志性基因［3］。研究還發現抗原遞呈細胞MHCII類分子結構異常與RA的易感性和炎性密切相關；這些易感基因為RA發病的重要遺傳標志，提示先天稟賦不足是RA發病的內在病理基礎。

1.3 內生痰、瘀毒邪是RA最基本的發病機制 中醫認為，外來毒邪進入人體后，如留戀日久未去，必對肌體造成進一步傷害。如風寒日久，內合于肺，影響肺之氣化，使肺氣郁閉，肺津不布，凝而為痰；熱邪侵襲日久，煎熬津液，凝煉為痰；濕邪侵襲日久，殃及中焦，困遏脾陽，影響水液運化，水濕停蓄，聚而成痰，如林佩琴《類證治裁·痹證》曰：“痹者，必有濕痰敗血瘀滯經絡。”可見痰濁瘀血既是病因，又是病理產物，也是痹證的必然結果。

從RRA的實驗室檢查所見，常有不同程度的血液異常改變，此即中醫所謂內生之毒。如血沉增快，大于65mm/h，并有各種自身抗原及自身抗體的產生，這些抗原及抗體，均應屬于內生毒邪。外來毒邪（抗原）通過內生毒邪（抗體）在先天稟賦（遺傳）不足基礎上引起自身免疫應答反應造成本病的發生。

2 RA難治原因的分析

2.1 慢病毒感染是RA難治的首要原因 感染因素是導致RA發病的直接原因已逐漸被醫學界所認同，其中EB病毒感染可能是RA發病的主要病原體，已有較多證據支持。筆者統計我院136例住院RRA患者，其中86例（86/136，占63.24%）發病前有上呼吸道感染或其他感染的歷史；110例（110/136，占80.73%）發病期間有病毒性發熱特征（即逐漸發熱、逐漸退熱）；國外亦有人認為慢病毒感染可能是RA難治的原因之一［6］。既屬病毒感染，病毒本身所具有的細胞內寄生和變異性的特征，必然影響對其的有效治療，加之目前尚無對病毒有特效的藥物，而且RA的病毒感染多為多種而非單種，這些因素均會影響對其的治療，造成難治。

2.2 使用糖皮質激素誤治是RA難治的又一重要原因 既然感染因素可能是RA發病的直接因素，那么，抗感染理應成為本病病因性治療的首要措施，可遺憾的是，目前人們并未將抗感染作為常規措施，相反有些醫生或患者為了取得暫時性效果，大劑量或長期使用糖皮質激素類藥物。而糖皮質激素能明顯影響機體對病毒的抵抗力，故使用后會適得其反。同時，由于糖皮質激素與免疫細胞結合后，對機體的免疫系統起抑制作用，可使免疫細胞凋亡，胸腺、淋巴結萎縮，免疫活性細胞功能幾乎全部處于被抑制狀態，這種結果對細菌或病毒的繁殖和擴散有利，而對病情不利；同時細菌或病毒還會產生耐藥性，因而使病情更加纏綿難愈。筆者統計我院自2006年以來RA住院患者，其中符合難治性RA診斷標準的患者有136例，經對病史詢問，有110例患者肯定使用過激素，10例患者可能使用過激素，16例患者尚不能確定是否使用過激素。其中部分患者病初血沉并不高，但使用糖皮質激素后血沉逐漸增高，且達到100mm/h以上。而血沉是判斷RA活動及病情輕重的重要參考指標，說明使用糖皮質激素后的確可使病情加重，使非難治性RA轉變成難治性RA。

2.3 存在難治性基因或耐藥基因 有學者發現，等位基因兩條均為DRB*D4基因的患者100%出現類風濕結節，而等位基因中僅有一條DRB*D4表達的患者59%出現類風濕結節，兩者對重要器官或系統的累及率分別為65%和11%。這說明基因也決定著病情的輕重和預后。Gran zeben等也觀察到GR4陽性患者，類風濕因子陽性率高，關節破壞發生早，關節外表現多，預后差，而這些均為危險因素或稱影響預后因素［4］。此外，部分患者亦存在耐藥基因，慢作用藥DMARD的療效與RA的不同亞型、個體差異明顯相關，如有人研究發現我國患者MTX藥代動力學參數個體差異較大，實行個體化給藥方案可提高療效，并能有效降低劑量依賴的藥物不良反應［7］。說明患者的耐藥基因因素也是RA難治原因之一。

3 從毒論治RRA的診療思路

3.1 中西醫結合，去“毒”為要 RRA既屬難治范疇，且多為失治、誤治而來，若單用某藥、某法進行治療，往往療效不佳，甚至會錯失良機，加重或加速患者的致殘及病情加重，故RRA的治療，應遵循“中西醫結合，諸療法并用”的治療原則。雖然中西醫屬于兩個不同的認知體系，但各有優缺點，故應互補長短；以其病因而論，無論是中醫之“毒邪”致病學說，還是西醫之“感染”學說，其結合點應是一致的，即“毒”字。病原微生物以其“毒素”致病，毒邪以其“毒力”致病，故治療以“祛毒”為要務。一般而言，西藥抗菌、殺菌力強，見效快；而中藥抗病毒作用強，療效持久，因此在病因治療上，主要強調中西醫的抗菌、抗病毒藥聯合使用，以加強其協同作用。經過一階段聯合使用后，若血沉仍持續不降，病情不緩解，則適當使用甲氨喋呤、環磷酰胺、柳氮磺吡啶等；同時要發揮中醫辨證論治的作用，配以調節、解毒、遏制、攻毒的藥物，使毒邪得到抑制或殺滅或排出體外，使邪去病安。

3.2 狠抓早期，以防毒“變” 現代研究發現，RA患者的骨破壞多發生在RA發病后的1～2年，而RRA的病程按認定標準應在半年以上，此期的病理改變多為關節滑膜、血管的改變，故一旦確診為RRA，就應爭取時間，減少或延緩骨破壞，應毫不猶豫的進行聯合用藥。筆者提倡“下臺階”方案，即在一開始就應用中西醫結合的聯合方案。1）首先應選擇1種抗菌素（如青霉素、頭孢類），1種抗病毒藥（如利巴韋林、阿昔洛韋等）及1種中成藥制劑（如清開靈、穿琥寧、板藍根注射液等）靜脈滴注或肌肉注射；2）在辨證論治原則指導下，選用解除、祛除毒邪為主的中藥方劑或中成藥，以抑制毒邪對機體的損害；3）根據個體化原則，在保證用藥安全的前提下，適當使用甲氨喋呤、環磷酰胺、柳氮磺吡啶等抗風濕藥。一般經上述方法治療1～2個月，多能將病情控制。病情控制的主要觀察指標應以化驗“血沉”為準，即血沉降至正常，所有的抗菌素、抗病毒及慢作用抗風濕藥即可停止使用，單用中藥或中成藥進行維持，待病情穩定，癥狀及體征消失半年以上未反復者即可停止藥物的使用。

3.3 重視中期，遏毒為“先” 以臨床研究所見，一般RRA在1～2年或以上即進入中期，此時病理改變，以關節軟骨的破壞及關節軟骨侵蝕為主。此期應屬中醫痰毒證及瘀毒證，或痰瘀互結階段；所以，此期的治療亦十分關鍵，若治療得當，病勢即可得到逆轉，骨質破壞得到遏制，對預后有利。在治療上除遵循上述對早期RRA治療原則外，使用慢作用抗風濕藥應增加到2種或3種，且療程應更長一些，一般應治療2～3個月，待血沉降至正常后，可以按先撤抗菌、抗病毒藥，再撤慢作用抗風濕藥的順序，逐步減少藥物的品種及用量，僅堅持用中成藥繼續維持療程，鞏固療效即可。

3.4 補救晚期，攻擊“頑”毒 若病程達3年以上，骨破壞又很明顯，關節已融合或脫位，此即進入RRA的晚期，屬中醫毒邪與痰、瘀及臟腑的諸虛相合階段，且以虛虛實實為基本病機。此期患者所感受的毒邪多為頑固耐藥之邪，故治療當以殺菌、抗毒、攻毒、調理為主，在保持抗菌、抗病毒方案不變的前提下，注重中醫的辨證論治，以毒攻毒為主，可選用蟲類藥、蛇類藥及其他動物藥進行補虛攻毒，同時，由于此期多局限于大小關節，應側重局部的理療、外治和針灸等。由于此期多合并虛及其他并發癥，所以慢作用抗風濕藥則應只選一種。同時還應適當配以有修復骨質破壞的藥物如露蜂房、烏賊骨等，輔西藥“云克”以對損傷的骨質進行修復；同時還可適當配用胸腺肽、轉移因子等生物制劑。值得強調是，處于晚期的RRA患者的病情多更加復雜，合并癥多，體質差，胃腸功能不好，故不能急于求成，應治療3～5年或以上為宜。

［1］林星，蔡建華，陳平，等.難治性類風濕關節炎的治療.現代診斷與治療，2002，13（5）：284.

［2］楊倉良.難治性類風濕關節炎中西醫結合研究概況.江西中醫藥，2008，（5）：78-80.

［3］楊倉良.從“毒邪”論治類風濕關節炎.中醫雜志，2007，（12）：1141-1142.

［4］孟濟明，鄒和建.2005結締組織新進展［M］.北京：人民衛生出版社，2005：309-311.

［5］左曉霞，陶立堅，高潔生.凱利風濕病學，下卷［M］.北京：人民衛生出版社，2006：856-857.

［6］LorijA.Infectionandrheumatoidarthritis.Guiltbyassociation.JRheumm，2000，27（3）：564-565.

［7］冉國俠，李紅健，李江偉，等.類風濕關節炎患者MTX的群體藥代動力學.中國臨床藥理學雜志，2001，17（2）：125-128.

（2009 -04 -01 收稿）

On Diagnosis and Treatment of Refractory Rheumatoid Arthritis

Yang Cangliang
（Ningxia Qinyang Rheumatoid Hospital，Add.：No.20，Mancheng South Street，Jinfeng District，Yinchuan，Ningxia Province；Post code：750011）

Rheumatoid arthritis is a type ofautoimmune diseases，and difficult to recover for some patients.In presentarticle，based on‘pathogen causing disease/syndrome’theory，the author discusses his clinicalexperience on pathogenesis of rheumatoid arthritis，analyzes reason for being refractory，and proposed a pathogen oriented way of diagnosis and treatment for rheumatoid arthritis.

Rheumatoid arthritis/Chinesemedical treatment；Pathogen oriented treatment

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