糖皮質激素性骨質疏松癥發(fā)病機制及其中藥治療研究概況

呂 祥程彬彬杜 娟凌昌全，3

（1上海市中醫(yī)醫(yī)院科研處，上海市閘北區(qū)芷江中路274號，200071；2第二軍醫(yī)大學附屬長海醫(yī)院中醫(yī)科；3上海市教育委員會E-研究院）

綜 述

糖皮質激素性骨質疏松癥發(fā)病機制及其中藥治療研究概況

呂 祥1程彬彬2杜 娟2凌昌全2，3

（1上海市中醫(yī)醫(yī)院科研處，上海市閘北區(qū)芷江中路274號，200071；2第二軍醫(yī)大學附屬長海醫(yī)院中醫(yī)科；3上海市教育委員會E-研究院）

糖皮質激素；骨質疏松癥/中醫(yī)藥療法

糖皮質激素性骨質疏松癥（Glucocorticoid Induced Osteoporosis，GIOP）是一種因為內源或外源糖皮質激素所致的，以骨強度下降、骨折風險性增加為特征的代謝性骨病。糖皮質激素（Glucocorticoid，GC）因其良好的抗炎、免疫抑制等作用廣泛應用于臨床，而其毒副作用越來越引起臨床醫(yī)師的關注，其中，糖皮質激素長期大量應用所致的骨質疏松（醫(yī)源性Cushing綜合征）是最常見的繼發(fā)性骨質疏松癥，其發(fā)病率僅次于絕經后骨質疏松癥及老年性骨質疏松癥。因此，研究GIOP機制具有非常重要的現實意義。糖皮質激素對骨組織的作用機制十分復雜，并非通過某一單方面的作用引發(fā)骨質疏松，而是通過影響骨細胞功能，內分泌系統(tǒng)，鈣離子代謝以及相關細胞因子活性等多方面途徑誘發(fā)骨量丟失的。

1 GC對骨細胞的影響

在骨骼生長期，主要通過骨建造完成骨骼塑造，而骨質的更新與修復主要通過骨重建來完成。骨重建存在于任何年齡，通過骨組織新陳代謝的基本單位——骨重建單位來實現，主要由破骨細胞和成骨細胞共同參與、協(xié)同完成。而GC可直接影響成骨細胞和破骨細胞的功能，或者通過影響其相關細胞因子的表達，從而誘發(fā)骨質疏松。

1.1 GC與成骨細胞 成骨細胞是GC作用于骨的主要位點。生理劑量的GC通過促進骨髓基質細胞中成骨細胞前體的聚集和成熟，刺激成骨細胞的分化。而超生理劑量的GC可以抑制成骨細胞的增殖、分化和功能，從而導致骨形成明顯減少。成骨細胞對GC有特異性受體并且具有高度親和力，GC正是通過與其特異性受體結合而抑制成骨細胞的增殖、分化和功能，從而減少新生骨的形成［1］。此外，GC還能直接作用于骨基質，使骨鈣素（BGP）和Ⅰ型膠原基因表達減少，蛋白合成抑制。BGP是由成骨細胞合成分泌的，能準確反映成骨細胞的活性，大量實驗證明，GC與BGP具有密切的負相關關系。GC還影響成骨細胞，使其不能正常募集到骨吸收部位，使得被破骨細胞吸收的骨面不能及時被修復，因而造成骨量的丟失。另外，體外實驗及臨床研究均發(fā)現，GC可促進成骨細胞的凋亡，因GC的應用而致股骨頭壞死在行置換手術時，股骨頭中可見大量的成骨細胞凋亡，而因外傷、酒精等原因導致的股骨頭壞死置換的患者的股骨頭中未見此情況［2］。

1.2 GC與破骨細胞 在骨組織形態(tài)學的研究中發(fā)現，GC對破骨細胞具有雙重調節(jié)作用，在用藥初期抑制破骨細胞生成，而長期使用則顯著促進破骨細胞的生成，使骨吸收增強。大劑量應用GC后，在松質骨中的破骨細胞數目迅速增多，壽命延長，從而使骨吸收明顯增強，迅速出現骨量丟失。研究證明，GC亦能誘導破骨細胞凋亡，但不如促進成骨細胞凋亡那樣顯著［3］。由成骨細胞和基質細胞合成分泌的骨保護素（Osteoprotegerin，OPG）對破骨細胞的分化和活性維持起重要的負性調節(jié)作用，因而又稱破骨細胞形成抑制因子。體內和體外實驗都顯示，超生理劑量的GC可促進破骨細胞生成和細胞核因子κB受體活化因子（RANK）配體的表達，抑制OPG的表達，使RANKL/ OPG比值升高，血清OPG明顯降低，破骨細胞活化成熟，從而造成骨吸收的增強［4］。

2 GC對鈣代謝的影響

人體內的鈣代謝處于動態(tài)平衡狀態(tài)，其平衡由膳食中鈣攝入量、腸道鈣吸收、腎鈣重吸收和尿、糞和汗中排泄的鈣量以及骨鈣的沉積來調節(jié)。GC對鈣代謝的影響主要表現在鈣吸收的減少和排泄的增加，使鈣的平衡失調。超生理劑量GC的應用能夠抑制腸道的鈣吸收，其機制與GC作為促分解代謝的藥物能夠抑制小腸黏膜上皮細胞中的鈣結合蛋白（Calcium-binding Protein，CaBP）的合成和分泌有關，從而減少腸道的鈣吸收。CaBP為維生素D依賴性鈣結合蛋白，因其與鈣有高度親和力，所以在小腸和腎臟鈣轉運過程中起著十分重要的作用。GC抑制腸鈣吸收的作用機制與1，25（OH）2D3關系不大，研究表明，僅25%受損的腸鈣吸收由輕度1，25（OH）2D3減少所致，攝入1，25（OH）2D3可改善腸鈣的轉運，但不能使腸鈣吸收完全恢復正常［5］。另一方面，1-α羥化酶是腎內將25（OH）2D3轉化為有高度活性的1，25（OH）2D3的必須酶，活性維生素D3可促進小腸和腎小管上皮細胞對鈣的吸收，而超生理劑量的GC對1-α羥化酶有抑制作用，從而降低1，25（OH）2D3的水平，導致腸鈣吸收和腎小管鈣重吸收的減少。

3 GC對內分泌系統(tǒng)的影響

人體內多種內分泌激素參與調節(jié)骨代謝，如甲狀旁腺激素、性激素、生長激素、降鈣素等，GC可通過對這些激素的作用而間接影響骨代謝。

3.1 GC與甲狀旁腺激素 甲狀旁腺激素（Parathyroid Hormone，PTH）作為鈣調節(jié)激素之一，對體內鈣、磷穩(wěn)態(tài)的調節(jié)起重要作用，PTH的靶器官主要是腎和骨。長期GC的應用，可引起PTH水平增高，目前認為，GC一方面通過血鈣減少的途徑引起繼發(fā)性PTH釋放增加，另一方面則通過降低體內的1，25（OH）2D3的水平，以降低活性維生素D對PTH的抑制作用，從而使PTH水平升高。同時，在GC的作用下，成骨細胞對PTH的敏感性增高。小劑量PTH能刺激成骨細胞的形成，減少成骨細胞的凋亡，因而促進骨形成，并且使骨骼微結構得到改善［6］。大劑量PTH則能抑制成骨細胞的形成和功能，而且使大單核細胞轉化為破骨細胞，從而促進骨的轉換，增強骨的吸收，使骨鈣釋放進入血循環(huán)，致使骨代謝趨于負平衡，導致骨量的減少，引起OP的發(fā)生。

3.2 GC與性激素 性激素水平低下可加速骨量丟失，這種機制在骨質疏松癥，特別是絕經后骨質疏松癥的發(fā)病中不容忽視。超生理劑量的GC可減弱垂體促性腺激素的分泌，引起血中雌二醇、雌酮、脫氫雄甾酮和黃體酮的濃度降低。雌激素作為絕經后骨質疏松癥的首選藥物，其對骨代謝的影響已得到證實，其一方面通過降鈣素間接抑制骨吸收，另一方面直接作用于骨細胞上的雌激素受體以抑制骨吸收。雄激素對于骨吸收具有抑制作用，但對于骨形成沒有明顯的促進作用［7］。研究發(fā)現，雄激素對骨吸收的抑制作用，可能是通過提高血清中1，25（OH）2D3的水平，促進小腸黏膜的鈣吸收，從而減少由于血鈣降低導致的甲狀旁腺激素的分泌［8］。

3.3 GC與生長激素 生長激素（Growth Hormone，GH）是成骨細胞活性的有效刺激因子，并且與蛋白合成密切相關。GH可通過成骨細胞上的受體介導以促進骨形成，還可以通過誘導成骨細胞胰島素樣生長因子（Insulin-like Growth Factor，IGF）自分泌和旁分泌的形式刺激成骨細胞的分化、增殖，從而促進骨生長與修復。長期應用GC導致的高皮質醇血癥可以抑制GH的分泌［9］，從而抑制GH對骨形成的促進作用，該作用可能源于GC誘導生長抑素合成和分泌增加所致。一般認為，GC對GH的影響很可能參與GIO的發(fā)生。

3.4 GC與降鈣素 降鈣素（Calcitonin，CT）是由甲狀腺C細胞分泌的肽類激素，亦為鈣調節(jié)激素之一，直接對破骨細胞的作用，使破骨細胞內部結構發(fā)生改變，促進破骨細胞的凋亡，同時具有抑制骨吸收的作用，還可以通過抑制破骨細胞的活動而降低血鈣和血磷。長期應用GC會導致人體CT水平下降［10］，因此，GC可能通過降低CT水平而間接促進骨吸收，引起骨量的丟失。

4 GC對骨代謝的影響

許多細胞因子參與骨代謝，如胰島素樣生長因子（IGF）、轉化生長因子β（Transforming Growth Factorβ，TGF-β）等，這些生長因子通過自分泌或旁分泌的形式作用于骨細胞和骨基質，調節(jié)骨形成和骨吸收。IGF是骨組織細胞極其重要的局部調節(jié)因子之一，可以通過刺激成骨細胞的分化而促進骨生長，而GC可以在轉錄水平抑制人成骨樣細胞表達IGF-1，導致IGF-1水平下降［11］，從而削弱IGF的骨形成作用，目前尚未發(fā)現GC對IGF-2的影響。TGF-β是骨基質合成的有效刺激因子，TGF轉錄表達因子-核心結合因子α1（Core Binding Factor alpha 1，CBF-α1）能夠促進成骨細胞的分化，而GC能抑制CBF-1的合成，從而拮抗TGF-β的骨基質合成活性。骨形態(tài)發(fā)生蛋白（Bone Morphogenetic Protein，BMP）屬于TGF-β超家族成員，由成骨細胞產生，是成骨細胞分化和功能的局部調節(jié)因子，研究發(fā)現GC可顯著下調BMP的表達［12］，從而影響成骨細胞的增殖和分化，間接引起骨丟失。

5 中藥治療糖皮質激素性骨質疏松癥的研究概況

糖皮質激素性骨質疏松癥為藥源性骨病，其病位在骨，中醫(yī)主要病理機制為“藥邪”傷腎，造成腎中精氣虧虛，骨失所養(yǎng)而導致骨質疏松癥的發(fā)病，故目前中醫(yī)藥治療多以補腎壯骨益髓之法為主。補腎中藥治療骨質疏松癥可通過對機體骨細胞、鈣磷代謝、內分泌系統(tǒng)、細胞因子等功能的調節(jié)，恢復骨吸收和骨形成之間的動態(tài)平衡，提高骨中有機基質的含量而達到治療作用。

劉雁飛［13］等研究表明由熟地黃、山茱萸、山藥等中藥組成的方劑對糖皮質激素性骨質疏松癥大鼠的股骨的骨密度值及血清骨鈣素都有明顯的改善，證實了該中藥方劑能減輕激素所致的骨質疏松；吳劍靜［14］等研究表明在應用糖皮質激素治療的同時治療組分別給予仙靈骨葆膠囊口服與骨化三醇與鈣爾奇口服，2組藥物在防治糖皮質激素所致骨質疏松癥方面均有很好的臨床效果，但仙靈骨葆膠囊療效更為顯著且不良反應小；趙旭等［15］已經證實經方左歸丸對糖皮質激素性大鼠骨質疏松生物力學有改善作用，能使實驗大鼠骨礦含量、骨密度增加，其療效可能與方中藥物具有調整骨代謝，增強骨細胞活性，減少骨吸收，增加骨形成作用有關，表明中藥左歸丸對骨質疏松有治療作用；另外補腎中藥密骨片［16］、強骨寶［17］、納米鈣補腎中藥［18］等對糖皮質激素誘發(fā)的骨質疏松癥有良好的治療效果。

綜上所述，中醫(yī)學認為腎虛和脾虛是導致骨質疏松發(fā)生的根本原因。而激素是外源性“純陽”之品，作用于人體后導致腎之陰陽失衡，腎精虧虛，骨失濡養(yǎng)而骨質疏松形成。我們認為，中醫(yī)藥治療骨質疏松癥有其獨特優(yōu)勢，上述對本病機制的分析，有助于指導臨床中西醫(yī)結合防治骨質疏松癥，以及在現代醫(yī)學理論的支持下，開發(fā)出更多有效的中藥制劑。

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（2011 -03 -03 收稿）

國家自然科學基金青年項目（NO.81001672）；上海市自然科學基金項目（NO.09ZR1439000）；上海市衛(wèi)生局科教處科研項目（NO.2009179）；上海市教育委員會E-研究院建設計劃項目（NO.E03008）