慢性乙型肝炎的藥物治療：核苷類似物在慢性乙型肝炎治療中的應用

秦成勇，趙圣強，孟 玫

(山東大學附屬省立醫(yī)院，濟南250012)

目前我國臨床用于慢性乙型肝炎(以下簡稱慢性乙肝)的核苷類似物主要有拉米夫定、阿德福韋、恩替卡韋、替比夫定、泰諾福韋(替諾福韋)。

1 拉米夫定

拉米夫定是一種L型核苷類似物，能干擾HBV-DNA聚合酶的活性，可在細胞內磷酸化成為拉米夫定三磷酞鹽(LTP)，以環(huán)腺苷磷酸形式通過HBV多聚酶嵌入到病毒DNA中，導致DNA鏈合成中止;是第一個批準用于乙肝治療的口服藥。每天服用100mg拉米夫定連續(xù)52周能有效抑制HBV-DNA，改善肝臟組織學，e抗原發(fā)生血清轉換率為20%;延長拉米夫定用藥時間能增加e抗原的血清轉換率，服用5 a甚至可達到50%。拉米夫定服用期間表面抗原幾乎無法消失;部分患者服用1 a后出現(xiàn)耐藥，雖繼續(xù)應用證明仍對患者有益，但對于終末期肝病和肝臟移植后免疫抑制的患者可能會產生嚴重不良后果，如導致肝臟失代償?shù)取＠追蚨▽Ω蓴_素無應答患者和初治患者治療效果類似。盡管其不良反應發(fā)生率低，但較高的耐藥率限制了其應用。目前可通過拉米夫定的優(yōu)化治療減少耐藥發(fā)生，但循證醫(yī)學證據(jù)有待進一步積累。

2 阿德福韋

阿德福韋是第二個被批準用于治療乙肝的口服藥。其為開鏈核苷酸類似物，能抑制病毒DNA聚合酶活性從而終止DNA鏈的合成。其抗病毒能力較拉米夫定和其他口服藥稍差，且不容易誘導e抗原發(fā)生血清轉換。阿德福韋的優(yōu)勢在于其耐藥發(fā)生率低，并與拉米夫定和其他L型核苷類藥物沒有交叉耐藥，因此對于拉米夫定耐藥者具有特殊意義。治療過程中較多患者HBV-DNA降低不明顯(原發(fā)性無應答)，且隨用藥時間延長耐藥率上升。阿德福韋安全性好，但增加劑量可能導致腎毒性，表現(xiàn)為低磷血癥和血肌酐水平升高;用期間需監(jiān)測血肌酐。

3 恩替卡韋

恩替卡韋是環(huán)戊基鳥苷類似物，作為一種抗HBV新藥，能抑制HBV-DNA復制起始、HBV-DNA負鏈逆轉錄和正鏈的形成，具有很強的抑制病毒作用。在抑制HBV-DNA復制方面優(yōu)于前兩種口服藥，但在e抗原血清學轉換方面無明顯差別。安全性方面，有研究顯示，高劑量恩替卡韋可導致動物肺、腦、肝臟腫瘤的發(fā)生，但目前臨床應用中尚無此發(fā)現(xiàn)。其高效的抗病毒作用、較好的安全性和較低的耐藥率，使得恩替卡韋具有很好的應用前景。因與拉米夫定有交叉耐藥，所以更適合初治患者。

4 替比夫定

替比夫定為天然胸腺嘧啶脫氧核苷的自然L-對應體，是人工合成的胸腺嘧啶脫氧核苷類藥物，能有效抑制HBV復制。可在細胞激酶作用下被磷酸化為有活性的代謝產物腺苷，通過與HBV中自然底物胸腺嘧啶5＇-腺苷競爭而抑制HBV-DNA多聚酶的活性;并可以通過整和到HBV-DNA中造成其延長終止，從而抑制乙肝病毒復制。替比夫定口服耐受性和安全性較好，但與干擾素聯(lián)合應用時導致橫紋肌損傷的幾率較高，故應用過程中需注意檢測肌酸激酶(CK)水平，目前禁止干擾素與替比夫定聯(lián)合應用。在發(fā)生e抗原轉換的幾率方面，替比夫定和其他口服藥類似，且e抗原陰性患者停藥后發(fā)生復燃的情況較常見。由于替比夫定本身易于產生耐藥性且又與拉米夫定有交叉耐藥性，使得其臨床應用受到較大限制。

5 泰諾福韋

泰諾福韋是美國FDA于2008年8月批準用于乙肝治療的藥物，在我國尚未被批準上市。其抗病毒效果確切，起效迅速，不易產生耐藥性并具有很好的安全性，被批準單獨或是與恩去他濱聯(lián)合用于HIV的治療。泰諾福韋對HIV/ HBV混合感染和HBV單獨感染均具有較強的抗病毒能力。泰諾福韋和阿德福韋擁有相似的組織學改善率和e抗原的血清學轉換率，但其抗病毒能力明顯強于后者，并能使部分患者表面抗原轉陰。其口服耐受性良好，有一定的腎毒性，但發(fā)生率明顯低于阿德福韋。偶有報道應用泰諾福韋治療HIV感染時出現(xiàn)范科尼綜合征和血肌酐升高，但類似癥狀未在治療HBV感染時發(fā)現(xiàn)。建議應用泰諾福韋時定期檢查血肌酐。泰諾福韋對耐上述4種藥物的HBV仍有很好的抑制作用，臨床應用前景較好。

6 其他

恩曲他濱和克來夫定在我國尚未被批準用于乙肝的治療;前者已被批準單獨或聯(lián)合泰諾福韋用于HIV的治療，其與拉米夫定的結構、活性和耐藥性發(fā)生率相近，單用恩曲他濱與拉米夫定相比沒有明顯優(yōu)勢，但由于其發(fā)生耐藥的機制與泰諾福韋沒有重疊性，故二者聯(lián)合應用治療HBV或HBV和HIV重疊感染具有很大優(yōu)勢。克來夫定是一種嘧啶類似物，在土撥鼠乙肝模型中顯示具有很強的抑制病毒作用。其最大的優(yōu)勢在于停藥后HBV-DNA水平不反彈，因此預測克來夫定或許可用于清除cccDNA。

為達到療效的最大化和耐藥的最小化，很多研究者主張聯(lián)合用藥，包括免疫調節(jié)劑與核苷類似物聯(lián)合應用、干擾素與核苷類似物聯(lián)合應用、核苷類藥物之間的聯(lián)合應用甚至是核苷類似物與DNA疫苗聯(lián)合應用，認為合理聯(lián)合用藥有望提高療效，降低核苷類抗病毒藥物的耐藥性，最終延緩患者肝臟疾病的發(fā)展。但是對于聯(lián)合治療目前尚缺乏足夠的循證醫(yī)學證據(jù)。