ICU危重癥患者血糖濃度與血清炎性因子CRP、TNF-α、IL-6相關(guān)性分析

章 昕，王秋雁，張 勇

（浙江省杭州市中醫(yī)院ICU科，浙江杭州 310007）

ICU危重癥患者血糖濃度與血清炎性因子CRP、TNF-α、IL-6相關(guān)性分析

章 昕，王秋雁，張 勇

（浙江省杭州市中醫(yī)院ICU科，浙江杭州 310007）

目的探討血糖濃度與血清C反應(yīng)蛋白（C-reactive protein，CRP）、腫瘤壞死因子（tumor necrosis factor-α，TNF-α）、白細(xì)胞介素-6（inter1eu1cin-6，IL-6）對ICU危重癥患者病重程度的相關(guān)性。方法選擇60例ICU危重患者（危重患者組），根據(jù)患者血糖控制的程度分為A、B、C 3組。A組27例，空腹血糖6.10～6.65 mmoL/L；B組21例，空腹血糖6.66～9.99 mmoL/L；C組12例，空腹血糖＞10.00mmo1/L。并且健康體檢者60例做為正常對照組。在入院第1天、第3天、第7天測定空腹血糖、血清CRP、TNF-α、IL-6，追蹤觀察1個(gè)月后的療效，分析與ICU危重癥患者病重程度的相關(guān)性。結(jié)果血糖與CRP、TNF-α、IL-6水平呈正相關(guān)（r=0.632、0.717、0.685，P＜0.05）；3組患者血清經(jīng)胰島素治療后，其中血清CRP、TNF-α在第7天與其他2組對比差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05），A組較C組血清IL-6在第7天比較差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05），但與血糖控制B組之間差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05），B組較C組血清IL-6水平的下降在第7天有更明顯的趨勢，但差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）；A組出現(xiàn)多器官功能障礙綜合征的發(fā)生率和病死率較B組和C組明顯低（P＜0.01）。而且在預(yù)后比較時(shí)，血糖水平越接近正常值預(yù)后越好，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）。結(jié)論胰島素治療將血糖控制于正常水平更有助于降低危重患者的炎癥反應(yīng)，改善患者預(yù)后。

危重病人醫(yī)療；高血糖癥；細(xì)胞因子類

目前高血糖現(xiàn)象在ICU病房的危重患者中普遍存在，而此時(shí)多數(shù)屬于應(yīng)激性高血糖。這是因?yàn)闄C(jī)體在多種應(yīng)激因素的強(qiáng)烈刺激下，神經(jīng)-內(nèi)分泌系統(tǒng)激活和過度的大量的炎性介質(zhì)釋放造成機(jī)體能量和物質(zhì)代謝異常，出現(xiàn)以高血糖為特征的糖代謝紊亂。機(jī)體持續(xù)的高血糖會(huì)加重危重患者的腦、心、腎等重要器官功能的損傷，機(jī)體高血糖反應(yīng)提示預(yù)后不良［1］，使病情更趨嚴(yán)重。我們對60例危重患者的血糖、腫瘤壞死因子-α（tumor necrosis factorα，TNF-α）、C-反應(yīng)蛋白（C-reactive protein，CRP）、白細(xì)胞介素-6（inter1eukin6，IL-6）水平進(jìn)行了相關(guān)性分析，以探討危重患者高血糖反應(yīng)與炎癥細(xì)胞因子和患者預(yù)后的關(guān)系，為臨床治療提供依據(jù)。

1 資料與方法

1.1 一般資料：入選標(biāo)準(zhǔn)，APACHEⅡ評分≥10分的感染或創(chuàng)傷（包括手術(shù)后）的危重癥患者。根據(jù)以上標(biāo)準(zhǔn)選擇2009年4月—2010年4月我院綜合ICU病房收治的60例危重患者（危重患者組），男性38例，女性22例，年齡25～76歲，平均（55.3±8.9）歲；其中重癥感染性疾病15例，心腦血管疾病13例，中毒11例，消化道腫瘤術(shù)后10例，嚴(yán)重創(chuàng)傷7例，心肺復(fù)蘇后4例。根據(jù)患者入住ICU病房的第1次檢查結(jié)果，符合應(yīng)激性高血糖的診斷［1］（空腹血糖＞6.38mmo1/L或隨機(jī)血糖＞11.10mmo1/L）。另選擇健康體檢者60例作為正常對照組，男性35例，女性25例，年齡23～71歲，平均（51.7±3.7）歲。排除標(biāo)準(zhǔn)，年齡＜18歲，既往有1型糖尿病、免疫疾病史或長期應(yīng)用免疫調(diào)節(jié)相關(guān)藥物的患者，3組患者在年齡、APACHE 11、體質(zhì)量指數(shù)（bodymass index，BMI）等方面，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05），具有可比性。3組患者與對照組健康體檢者在性別、年齡、文化程度等方面，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）。

1.2 方法：根據(jù)患者血糖控制程度將60例患者分為A、B、C 3組（A組27例、B組21例、C組12例）。A組，空腹血糖6.10～6.65mmoL/L，B組，空腹血糖6.66～9.99mmoL/L；C組，空腹血糖＞10.00mmo1/ L。3組患者均用胰島素持續(xù)靜脈泵入的方法控制至目標(biāo)血糖，其中，3組患者在治療過程中應(yīng)用相同的營養(yǎng)支持方案，每1～2 h測定末梢血糖1次，達(dá)到目標(biāo)血糖后測定間隔可適當(dāng)延長。記錄和分析所有納入的患者其一般情況，接受胰島素治療后，患者每日晨空腹檢測空腹血糖。對多器官功能障礙綜合征（mu1tip1e organ dysfunction syndrome，MODS）相關(guān)指標(biāo)進(jìn)行分析對比，由病程記錄及相應(yīng)化驗(yàn)單提供，數(shù)據(jù)來自我院檢驗(yàn)科、中心實(shí)驗(yàn)室等輔助臨床科室。

1.3 觀察指標(biāo)：MODS的診斷參照2005年全國危重病急救醫(yī)學(xué)學(xué)術(shù)會(huì)議制定的診斷標(biāo)準(zhǔn)［2］；繼發(fā)出現(xiàn)2個(gè)或2個(gè)以上器官功能不全為MODS。A、B、C 3組患者分別在第1、3、7天測定患者TNF-α、CRP、IL-6的水平。①應(yīng)用快速血糖儀測定指尖毛細(xì)血管血糖；②采用比濁法完成測定CRP；③采用酶聯(lián)免疫吸附法（ELISA）測定TNF-α和IL-6，試劑盒由美國Biosouree公司提供。評價(jià)3組患者的血糖與MODS發(fā)生率、病死率的關(guān)系。預(yù)后判斷參照哥拉斯格預(yù)后評分（Grade of service，GOS），連續(xù)追蹤觀察1個(gè)月時(shí)將患者按GOS評分分為良、差和死亡。

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法：采用SPSS18.0統(tǒng)計(jì)軟件進(jìn)行數(shù)據(jù)分析處理。計(jì)數(shù)資料以百分率表示，比較采用χ2檢驗(yàn)，多組間比較計(jì)量資料以±s表示，采用單因素方差分析組兩兩比較采用q檢驗(yàn)。P＜0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié) 果

2.1 血糖控制前3組患者血清CRP、TNF-α、IL-6的水平與應(yīng)激性高血糖的相關(guān)性：60例重癥患者第1天血清CRP、TNF-α、IL-6較正常對照組均明顯升高，見表1。與血糖水平呈正相關(guān)（r=0.632，0.717，0.685，P＜0.05）；3組患者的血清CRP、TNF -α、IL-6水平組間比較，差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）。60例患者隨著給予治療的深入，血清CRP、TNF-α、IL-6水平較入選第1天下降。

表1 危重患者組與正常對照組CRP、TNF-α、IL-6水平比較（n=60，±s，ρ/ng·L-1）

表1 危重患者組與正常對照組CRP、TNF-α、IL-6水平比較（n=60，±s，ρ/ng·L-1）

*P＜0.05與正常對照組比較（q檢驗(yàn)）

IL-6正常對照組別CRP TNF-α 107.28±44.16 28.51±4.91 43.26±17.52危重患者135.61±68.25*32.24±6.94*56.75±25.12*

2.2 胰島素治療對3組患者血清CRP、TNF-α、IL -6水平的影響：A組較B組、C組血清CRP、TNF-α、IL-6水平的下降有更明顯的趨勢，其中血清CRP、TNF-α在第7天與其他2組對比差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05），A組較C組血清IL-6在第7天與對照組差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05），但與B組之間差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05），B組較C組血清IL-6水平的下降在第7天有更明顯的趨勢，但差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05），見表2。

2.3 3組患者的血糖與MODS的關(guān)系：A組血糖控制在4.90～6.11 mmoL/L的27例患者中出現(xiàn)MODS 3例，MODS發(fā)生率為8.11%；B組血糖控制在6.66～9.99 mmoL/L 21例患者中出現(xiàn)MODS 15例，MODS發(fā)生率為71.43%；C組血糖控制在大于10.00mmo1/L 12例患者中出現(xiàn)MODS 10例，發(fā)生率為91.67%，B組和C組MODS發(fā)生率明顯高于血糖正常組（P＜0.01）。

表2 危重患者3組之間CRP、TNF-α與IL-6水平的變化比較（±s，ρ/ng·L-1）

表2 危重患者3組之間CRP、TNF-α與IL-6水平的變化比較（±s，ρ/ng·L-1）

*P＜0.05與B、C組比較（q檢驗(yàn)）

組別例數(shù)TNF-α CRP第1天第3天第7天第1天第3天第7天IL-6第1天第3天第7天A 27 155.31±79.22 110.31±64.33 40.87±17.56*53.13±7.12 35.17±8.32 16.79±4.37*133.13±57.51 54.76±23.67 28.04±7.07#7 55.37±32.97 43.53±13.87 B 21 117.28±50.18 89.52±47.98 98.76±57.54 48.28±8.19 31.25±6.92 32.17±5.73 127.28±58.87 56.75±25.12 33.19±15.64 C 12 152.39±89.51 99.76±68.55 87.13±60.65 53.39±8.21 42.17±6.37 33.31±6.56 135.75±60.8

2.4 危重患者血糖水平與預(yù)后的關(guān)系：A組與B組比較，χ2=7.45，P＜0.05，A組與C組比較，χ2=10.31，P＜0.05；B組與C組比較，χ2=8.43，P＜0.05，預(yù)后良、差和病死組間血糖水平比較差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05），從而表明血糖水平越高，預(yù)后越差。見表3。

表3 3組患者預(yù)后的比較（例數(shù)，%）

3 討 論

3.1 危重癥患者的血糖與血清TNF-α、CRP、IL-6的相關(guān)性：重癥患者因隨高血糖發(fā)生，葡萄糖缺血、缺氧使無酵解活躍和組織細(xì)胞供氧能力不足，出現(xiàn)組織乳酸堆積和酸中毒；因血糖升高所介導(dǎo)的炎癥反應(yīng)產(chǎn)生廣泛微血管與內(nèi)皮受損［3-5］。據(jù)研究報(bào)道［6-7］糖尿病并發(fā)血管病變患者的血清中IL-6，TNF-α和CRP水平均升高，高血糖導(dǎo)致感染，感染誘發(fā)的多種炎癥因子（如TNF-α，IL-6等）升高又導(dǎo)致胰島素抵抗和胰島素分泌功能障礙，因炎性介質(zhì)或細(xì)胞因子如血清TNF-α、CRP、IL-6失控性釋放，導(dǎo)致機(jī)體過度的炎性反應(yīng)，極易引發(fā)全身炎性反應(yīng)綜合征（systemic inf1ammatory responsesyndrome，SIRS）。機(jī)體一旦發(fā)生SIRS可發(fā)生胰島B細(xì)胞功能衰竭及胰島素抵抗，胰島素相對血糖分泌功能障礙是MODS能量利用障礙的主要原因，可能與受體功能異常、胰島素受體前、葡萄糖轉(zhuǎn)運(yùn)、受體后信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)、細(xì)胞內(nèi)代謝障礙及細(xì)胞因子（如TNF-α）等因素有關(guān)［8］。機(jī)體的炎性因子及SIRS本身又可以作為應(yīng)激原加重應(yīng)激性高血糖，從而造成惡性循環(huán)。研究表明［9］IL-6和TNF-α是造成重癥患者胰島素抵抗，繼而發(fā)生應(yīng)激性高血糖的重要細(xì)胞因子，這些因子最終影響患者的預(yù)后。TNF-α、IL-6引發(fā)胰島素抵抗機(jī)制主要是與胰島素作用的靶組織細(xì)胞表面相應(yīng)受體的結(jié)合，其中TNF-α、IL-6能夠抑制脂肪細(xì)胞的葡萄糖轉(zhuǎn)運(yùn)因子4使外周組織利用葡萄糖的限速步驟降低甚至中斷，從而升高血糖［10］；同時(shí)TNF-α、IL-6通過抑制胰島素信號(hào)傳遞因子胰島素受體底物IRS-1的絲氨酸磷酸，使胰島素刺激肌肉及脂肪細(xì)胞葡萄糖跨膜轉(zhuǎn)運(yùn)的信號(hào)系統(tǒng)的偶聯(lián)中斷而介導(dǎo)了胰島素抵抗［11］；另外TNF-α、IL-6還能激活人體腎素-血管緊張素系統(tǒng)，引起如兒茶酚胺、腎上腺皮質(zhì)激素等相關(guān)升血糖激素升高［12］。本組研究也證實(shí)，危重患者TNF-α和IL-6異常升高，TNF-α和IL-6不僅導(dǎo)致強(qiáng)烈的致炎反應(yīng)，還介導(dǎo)了胰島素抵抗。本研究60例重癥患者血清CRP、TNF-α、IL-6均較正常水平明顯升高，且炎性介質(zhì)CRP和TNF-α與應(yīng)激性高血糖水平呈正相關(guān)，經(jīng)過控制血糖治療后血清CRP、TNF-α、IL-6均有明顯下降，尤其是CRP和TNF-α的水平第7天較第1天比較下降明顯（P＜0.05）。從結(jié)果可以看出，胰島素治療控制血糖在正常的水平對感染和創(chuàng)傷后的炎性反應(yīng)有明顯的調(diào)節(jié)作用，而這有助于減弱由于炎性介質(zhì)的大量、持續(xù)釋放而誘發(fā)的多臟器功能損害。

3.2 血糖的不同水平與患者病重程度關(guān)系：近年來，越來越多的學(xué)者注意到因?yàn)閲?yán)重感染、心腦血管疾病、創(chuàng)傷等危重疾病引起的SIRS或MODS患者普遍存在內(nèi)分泌系統(tǒng)功能紊亂。究危重患者血糖水平與患者病重程度和預(yù)后密切相關(guān)，血糖越高，預(yù)后越差。本組研究結(jié)果顯示，危重病患者的血糖水平越高，患者近期MODS發(fā)生率、病死率就高，患者血糖控制在4.9～6.11mmo1/L出現(xiàn)MODS的發(fā)生率和病死率明顯降低（P＜0.01），而且預(yù)后好，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義P＜0.05），表明血糖水平與疾病的危重程度及預(yù)后也密切相關(guān)。危重患者發(fā)生高血糖時(shí)組織器官大量葡萄糖都是經(jīng)過無氧酵解，這種代謝方式容易造成組織缺血缺氧，組織細(xì)胞離子泵功能改變，影響細(xì)胞功能，無氧酵解的產(chǎn)物乳酸可以直接導(dǎo)致組織細(xì)胞的損傷。臨床證明通過強(qiáng)化胰島素治療嚴(yán)格控制血糖有助于降低感染以及臟器功能障礙的發(fā)生率，降低病死率［13］。本研究通過對胰島素治療控制血糖于不同水平來探討血糖濃度對ICU危重癥患者的炎性因子血清CRP、TNF-α、IL-6和患者病重程度的影響。結(jié)果顯示高血糖可以加重器官功能的損害，因此對危重患者高血糖反應(yīng)進(jìn)行積極的處理是必要的，早期使用胰島素改善糖代謝障礙和保護(hù)胰島β細(xì)胞代償分泌，對防治危重患者M(jìn)ODS的發(fā)生率，降低病死率，具有重要意義。

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（本文編輯：趙麗潔）

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《河北醫(yī)科大學(xué)學(xué)報(bào)》編輯委員會(huì)

二○○九年六月二十六日

R 473.5

B

1007-3205（2011）10-1173-04

2011-03-09；

2011-03-29

章昕（1977-），男，浙江杭州人，浙江省杭州市中醫(yī)院主治醫(yī)師，醫(yī)學(xué)學(xué)士，從事ICU疾病診治研究。

10.3969/j.issn.1007-3205.2011.10.022