帕瑞昔布鈉聯合芬太尼對雷米芬太尼麻醉術后疼痛與恢復的影響

張海龍，于 暉，左明章，黃 兵

（1.首都醫科大學潞河教學醫院麻醉科，北京通州 101149；2.衛生部北京醫院麻醉科，北京 100005）

帕瑞昔布鈉聯合芬太尼對雷米芬太尼麻醉術后疼痛與恢復的影響

張海龍1，于 暉2，左明章2，黃 兵2

（1.首都醫科大學潞河教學醫院麻醉科，北京通州 101149；2.衛生部北京醫院麻醉科，北京 100005）

目的探討帕瑞昔布鈉聯合芬太尼對雷米芬太尼麻醉術后疼痛與恢復的影響。方法美國麻醉醫師協會分級Ⅰ或Ⅱ級擇期腹腔鏡膽囊切除術患者60例，隨機分為3組，每組20例。P組，麻醉誘導前給予帕瑞昔布鈉40mg；F組，手術結束前10min給予芬太尼1.5μg/kg；PF組，麻醉誘導前給予帕瑞昔布鈉40mg，并于手術結束前10min給予芬太尼1μg/kg。3組均用丙泊酚、雷米芬太尼維持麻醉。觀察各組在麻醉誘導及拔管期的血流動力學變化及躁動評分（rest1essness score，RS）、鎮靜評分（ramsay score，RSS）、意識狀態評分（OAA score，OAAS）。記錄蘇醒時間、拔管時間、意識恢復時間、意識恢復后5min的口述痛覺評分［視覺模擬評分（visua1ana1ogue sca1es，VRS評分）］、患者術后2、4、8、12、24h視覺模擬評分（VAS評分），每組術后芬太尼處理例數及用量，術后24h內惡心嘔吐（post-operative nausea and vomiting，PONV）的發生情況。結果T4、T5時P組RS分值高于F、PF組（P＜0.05），RSS分值低于F、PF組（P＜0.05）；F組術后2、4、8、12、24h VAS均顯著高于P組及PF組（P＜0.05，P＜0.01）；在手術室期間，芬太尼處理例數F、PF組明顯少于P組（P＜0.01），病房期間芬太尼處理例數及平均用量P、PF組明顯少于F組（P＜0.01），P組VRS分值高于F、PF組（P＜0.05）；各組間PONV的發生率差異無統計學意義（P＜0.05）。結論在麻醉誘導前給予帕瑞昔布鈉40mg，并于手術結束前10min給予芬太尼1μg/kg，，可以很好地預防雷米芬太尼使用后蘇醒期躁動，蘇醒質量高，能有效抑制拔管期應激反應，術后不良作用少而輕，術后鎮痛藥用量明顯減少。

雷米芬太尼；帕瑞昔布鈉；芬太尼；麻醉；疼痛

雷米芬太尼是一種短效μ阿片類受體激動藥，其突出優點是主要通過血漿和組織中非特異性酯酶水解代謝，不受肝、腎功能影響［1］，目前已廣泛用于各種手術麻醉中。然而，臨床上常規靜脈輸注雷米芬太尼后，術后疼痛發生早而強，且經常發生術后痛覺過敏現象。如不能有效地預防和處理雷米芬太尼術后疼痛問題，將限制其臨床應用。芬太尼是目前應用最廣泛的阿片類鎮痛藥。帕瑞昔布鈉是選擇性環氧合酶（cyc1ooxygenase-2，COX-2）抑制劑，有很好的抗炎鎮痛作用。本研究比較了術中使用帕瑞昔布鈉、芬太尼及帕瑞昔布鈉聯合芬太尼對雷米芬太尼麻醉術后疼痛與痛覺過敏的影響，為雷米芬太尼麻醉后的平穩恢復提供參考。

1 資料與方法

1.1 病例選擇與分組：擇期腹腔鏡膽囊切除術患者60例，男性37例，女性23例，年齡29～58歲，體質量48～86kg。納入標準，美國麻醉醫師協會分級Ⅰ或Ⅱ級，年齡25～60歲，體質量指數＜30kg/m2。排除標準，無消化道潰瘍、出血病史，無哮喘病史、藥物過敏史，術前、術后未使用諾氟沙星、依諾沙星、諾美沙星等喹諾酮類抗生素。隨機分為3組，每組20例。P組，麻醉導前給予帕瑞昔布鈉40mg（輝瑞制藥有限公司，產品批號113295）；F組，手術結束前10 min給予芬太尼1.5μg/kg（宜昌人福藥業有限公司，產品批號100407）；PF組，麻醉誘導前給予帕瑞昔布鈉40mg，并于手術結束前10min給予芬太尼1μg/kg。3組患者的性別、年齡、體質量和手術時間，術中瑞芬太尼及丙泊酚用量，蘇醒時間、拔除喉罩時間和意識恢復時間差異均無統計學意義。見表1。

表1 3組患者一般資料及麻醉恢復情況比較（n=20，±s）

表1 3組患者一般資料及麻醉恢復情況比較（n=20，±s）

項目P組F組PF組性別構成（男/女，例數）14/6 12/8 11/9年齡（歲）38±11 39±12 42±10體質量（m/kg）62±12 63±9 61±11手術時間（t/min）53±25 56±25 57±24瑞芬太尼用量（m/μg）819±248 821±286 828±236丙泊酚用量（m/mg）859±299 825±244 852±271蘇醒時間（t/min）4.6±2.0 4.8±1.5 4.8±2.0拔除喉罩時間（t/min）5.8±2.1 5.9±2.1 6.0±2.0意識恢復時間（t/min）8.1±2.8 8.4±3.0 8.2±3.1

1.2 麻醉方法：所有患者均于知情同意情況下給予麻醉及評分，對視覺模擬評分法（visua1 ana1ogue sca1es，VAS）有充分的理解和掌握。所有患者術前均未用藥，術前未留置胃管及尿管。入室后開放靜脈通路，以10mL·kg-1·h-1輸入乳酸林格液，常規監測心電圖、血氧飽和度、血壓（收縮壓、MAP、舒張壓）和腦電雙頻譜指數（bispectra1 index，BIS）。面罩吸氧5L/min，5min后開始行靶控輸注誘導（思路高CP-600TCI可串聯靶控注射泵），設定丙泊酚（AstraZeneca S.p.A，意大利，批號CH502）血漿靶濃度3mg/L，雷米芬太尼（宜昌人福藥業有限公司，產品批號100407）血漿靶濃度3μg/L。意識消失后給予羅庫溴銨0.6mg/kg，輔助插入一次性雙管I-ge1喉罩，建立機械通氣，并經喉罩留置胃管。術中根據BIS值調整丙泊酚血漿靶濃度（范圍2～4mg/ L），使BIS維持于40～60；雷米芬太尼的血漿靶濃度（靶濃度范圍3～6μg/L）。術中間斷給予羅哌溴銨維持肌肉松弛。術中如出現收縮壓＜90mmHg，靜脈注射麻黃堿每次6mg；如出現收縮壓＞160mmHg或舒張壓＞100mmHg，靜脈注射烏拉地爾每次10mg；如出現心率（heart rate，HR）＜50次/ min，靜脈注射阿托品每次0.25mg。縫合切口時靜脈注射托烷司瓊5mg，術畢停維持藥。充分吸引口腔分泌物，拔除胃管，常規新斯的明2mg+阿托品1mg對抗殘余肌肉松弛作用，呼吸恢復后，符合指征即拔管，待安靜合作后回病房。蘇醒期間及回病房后主訴有疼痛且VAS≥4分者，均給予芬太尼30μg；5 min后再次評估，達到以上指標再次給藥，直至不再出現上述情況。

1.3 觀察項目

1.3.1 觀察指標：誘導前給帕瑞昔布鈉時（T1）、術畢前10min（T2）、術畢停藥時（T3）、拔除喉罩前（T4）、拔除喉罩后即刻（T5）、拔除喉罩后10min（T6）、拔除喉罩后20min（T7）觀察HR、MAP、躁動評分（rest1essness score，RS）、鎮靜評分（ramsay score，RSS）、意識狀態評分（OAA score，OAAS）。

1.3.2 術后恢復情況：觀察蘇醒時間（術畢至聽從口頭指令能睜眼的時間）、拔除喉罩時間（術畢至回答總是切題的時間）、意識恢復時間（術畢至回答問題切題的時間）、意識恢復5min后的口述痛覺評分（VRS評分）、患者術后2、4、8、12、24 h VAS評分，每組分別在手術室、病房芬太尼處理例數及用量，術后24h內惡心嘔吐（post-operative nausea and vomiting，PONV）的發生情況。

1.3.3 評分標準：RS，0分，安靜且合作；1分，吸痰刺激時有肢體活動；2分，無刺激時有掙扎，但無需按壓；3分，掙扎劇烈，需按壓。OAAS，5分，對正常聲音呼名反應迅速，完全清醒；4分，對正常聲音呼名反應遲鈍，語速較慢；3分，僅在大聲或反復呼喚后有反應，言語模糊，目光呆滯；2分，對輕推或輕拍有反應，不能辨其言語；1分，對輕推或輕拍無反應，昏睡。RSS，1分，不安靜、煩躁；2分，安靜、合作；3分，嗜睡，能聽從指令；4分，睡眠狀態，可喚醒；5分，呼喚反應遲鈍；6分，深睡狀態，呼喚不醒。VRS，0分，無疼痛感；1分，有隱痛，但不明顯；2分，輕痛，有不適感；3分，比較疼痛，明顯不適，但可以忍受；4分，疼痛比較劇烈，有疼痛治療的要求；5分，劇烈疼痛，無法忍受，必須進行治療。VRS為意識恢復后5min測定。

1.4 統計學方法：采用SPSS 13.0統計軟件進行分析，計量資料以±s表示，組內比較采用重復測量設計的方差分析，組間兩兩比較采用q檢驗，計數資料以百分率表示，組間比較采用χ2檢驗。P＜0.05為差異有統計學意義。

2 結 果

2.1 生命體征比較：3組T4～T6MAP高于T1～T3，HR明顯加快（P＜0.01）。與P組比較，F、PF組T4、T5時MAP降低、HR減慢（P＜0.05）。見表2。

2.2 RS、RSS、OAAS比較：T4、T5時P組RS分值高于F、PF組（P＜0.05），RSS分值低于F、PF組（P＜0.05），OAAS各時間點組間差異無統計學意義（P＞0.05）。見表3。

2.3 VAS比較：F組術后2、4、8、12、24 h VAS均顯著高于P組及PF組（P＜0.05或P＜0.01），P組意識恢復后5min的VRS評分顯著高于F組及PF組（P＜0.01）。見表4。

表2 3組患者平均動脈壓和心率的變化（n=20，±s）

表2 3組患者平均動脈壓和心率的變化（n=20，±s）

*P＜0.05與T1～T3比較 #P＜0.05與P組比較（q檢驗）

指標組別時點T1T2T3T4T5T6T7平均動脈壓（P/kPa）P 12.9±1.5 12.8±1.7 12.7±1.7 14.5±0.9*14.5±1.2*13.7±1.7*77.1±11.5 12.9±1.2 F 13.0±1.6 12.7±1.6 12.6±0.9 13.5±1.2*#13.7±1.6*#13.6±1.6*13.0±1.1 PF 12.9±1.7 12.6±1.7 12.4±1.4 13.6±1.0*#13.4±1.3*#13.6±1.4*12.7±1.4心率（f/次·min-1）P 79.5±9.3 75.6±8.4 79.9±9.5 97.5±8.3*96.8±9.3*#89.2±14.2*79.5±12.0 F 79.1±9.8 79.8±14.3 79.8±9.2 89.3±7.1*#88.3±9.7*#85.8±10.9*77.5±11.7 PF 78.6±9.9 78.0±13.0 80.6±11.7 87.6±11.9*#86.0±10.0*#88.6±10.2*

表3 3組患者全麻蘇醒期躁動評分、鎮靜評分、意識狀態評分的變化（n=20，±s）

表3 3組患者全麻蘇醒期躁動評分、鎮靜評分、意識狀態評分的變化（n=20，±s）

*P＜0.05與P組比較（q檢驗）

指標組別時點T3T4T5T6T7躁動評分P 0.15±0.37 1.52±0.61 1.21±0.81 0.36±0.42 0. .00±0.00 15±0.49 F 0.10±0.31 0.65±0.59*0.5±0.69*0.20±0.52 0.23±0.48 PF 0.20±0.41 0.45±0.67*0.40±0.60*0.25±0.55 0.00±0.00鎮靜評分P 5.85±3.37 1.50±0.51 1.60±0.94 2.06±0.94 2.00±0.00 F 5.75±0.55 2.70±0.47*2.25±0.44*2.10±0.31 2.05±0.22 PF 5.70±0.57 2.45±0.60*2.15±0.37*2.05±0.22 2.00±0.00意識狀態評分P 1.05±0.22 2.70±0.47 4.30±0.57 5.00±0.00 5.00±0.00 F 1.00±0.00 2.80±0.41 4.10±0.45 4.75±0.44 5.00±0.00 PF 1.00±0.00 2.65±0.49 4.40±0.60 4.95±0.22 5

表4 3組患者術后VAS、VRS評分的比較（n=20，±s，分）

表4 3組患者術后VAS、VRS評分的比較（n=20，±s，分）

*P＜0.05 #P＜0.01與F組比較（q檢驗）

組別口述痛覺評分（分）各時點視覺模擬評分2h 4h 8h 12h 24h P 3.85±0.67#3.35±0.87#3.90±1.58#1.30±0.80#0.85±0.87#0.40±0.50#F 2.40±0.88 5.25±0.18 6.00±0.92 3.95±1.53 2.40±0.68 1.00±0.72 PF 2.20±1.11*3.45±0.60#3.92±0.68#1.80±0.89#0.80±0.52#0.45±0.51*

2.4 術后鎮痛藥加用情況及PONV的發生率：在手術室期間，芬太尼處理例數F、PF組明顯少于P組（P＜0.01），F、PF組間差異無統計學意義（P＞0.05），病房期間，芬太尼處理例數及平均用量P、PF組明顯少于F組（P＜0.01），P、PF組間差異無統計學意義（P＞0.05）。各組間PONV的發生率差異無統計學意義（P＞0.05）。見表5。

表5 3組患者術后芬太尼處理例數及藥量的比較（n=20，n，%）

3 討 論

阿片類藥物是治療中重度疼痛和臨床麻醉的主要藥物，近年來動物實驗和臨床研究均發現阿片類藥物可誘導術后痛覺過敏［2］，即使用后對有害刺激的敏感性增高，這一現象在使用短效阿片類藥物如瑞芬太尼后更加明顯，這是近年來倍受關注的問題。近年來，國內外針對瑞芬太尼麻醉后的痛覺過敏進行過很多研究。雷米芬太尼引起痛覺過敏的機制可能有，雷米芬太尼導致μ阿片受體失活；上調環磷酸腺苷通路；脊髓強啡肽的釋放；中樞神經系統N-甲基-D-門冬氨酸（N-methyi-D-asparitic，NMDA）傷害性疼痛感受系統的激活。目前尚缺乏有效預防雷米芬太尼引起痛覺過敏的方法［3］。研究表明［4］小劑量氯胺酮可以防止雷米芬太尼引起的痛覺過敏，但其對術后患者的認知功能是否有影響還不清楚。

非甾體抗炎藥聯合阿片類藥物是多模式鎮痛主要方法之一［5］，選擇性COX-2抑制劑帕瑞昔布鈉是新型非甾體抗炎鎮痛藥，靜脈注射后迅速轉化成具有強效鎮痛作用的伐地昔布，其對胃腸道的安全性較傳統的非甾體類抗炎藥高，對血小板影響輕微，不影響出血時間［6］，已應用于臨床多種手術的術后鎮痛［7-8］。有研究發現［9］COX抑制劑可通過NMDA及一氧化氮系統來發揮其預防阿片耐受及阿片藥物引發痛覺過敏的作用。本文觀察到P組呈現出較好的術后鎮痛效果，證明了上述觀點。本文選用喉罩進行氣道管理，且術中均未留置尿管，術畢停藥時即拔除胃管，減輕了蘇醒期對患者的刺激，切口疼痛則是引起躁動的主要原因。觀察到單獨使用帕瑞昔布鈉拔管期RS評分偏高，RSS分值偏低，說明帕瑞昔布鈉并不能有效抑制復合雷米芬太尼全身麻醉的蘇醒期躁動，直到合用一定劑量的芬太尼后才能完全消除，可能是由于雷米芬太尼不能直接激活NMDA受體，它使用后誘導的NMDA受體激活可能是通過一條含μ受體的調節通路來實現的，因此，要解決雷米芬太尼麻醉術后疼痛問題，仍需阿片藥物。本文納選例數較少，未能顯示出差異有統計學意義。

本文還觀察到MAP和HR改變與芬太尼劑量有明顯的相關性。停止輸注丙泊酚和雷米芬太尼，在體內仍保持一定的血藥濃度，復合較大劑量的芬太尼時可以對循環有疊加的抑制作用，而劑量相對較小的芬太尼循環抑制作用也相應較小。3組藥物并不能有效的抑制拔管時的循環反應，但P組較PF組、F組的血壓波動更大，這與帕瑞昔布鈉鎮痛強度不足有關。通過對患者術后疼痛情況的觀察，發現單純應用芬太尼替代雷米芬太尼（F組）雖可有效緩解雷米芬太尼麻醉后的術畢疼痛，安全舒適度過恢復期，但因其作用時間較短，術后2～24h疼痛程度及鎮痛需求較高。而單純應用帕瑞昔布鈉（P組）雖可產生較長時間的術后鎮痛效果，但術畢早期鎮痛強度相對不足，患者疼痛明顯。應用小劑量芬太尼聯合應用帕瑞昔布鈉（PF組）進行多模式鎮痛在緩解雷米芬太尼麻醉后的術畢疼痛方面與單純應用大劑量芬太尼（F組）相比有著同樣的效果，且較之呈現出更好的術后鎮痛效果。其機制除了非甾體抗炎藥與阿片類鎮痛藥在抗傷害刺激及鎮痛作用上具有協同作用外，還與非甾體抗炎藥有效抑制雷米芬太尼停藥后患者的痛覺過敏反應有關。腹腔鏡手術本身術后PONV發生率較高，而本研究術后PONV等不良反應發生率較低，可能與預防性使用托烷司瓊有關，且各組的不良反應率比較差異無統計學意義。

綜上所述，采用雷米芬太尼和丙泊酚全憑靜脈麻醉進行腹腔鏡膽囊切除術時，在麻醉誘導前給予帕瑞昔布鈉40mg，并于手術結束前10min給予芬太尼1μg/kg，可以很好地預防雷米芬太尼使用后蘇醒期躁動，蘇醒質量高，能有效抑制拔管期應激反應，術后不良反應少而輕，能明顯減少其術后鎮痛藥的用量。

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（本文編輯：趙麗潔）

R614.24

B

1007-3205（2011）10-1201-04

2011-05-13；

2011-06-03

張海龍（1977-），男，河北永清人，首都醫科大學潞河教學醫院主治醫師，醫學學士，從事臨床麻醉研究。

10.3969/j.issn.1007-3205.2011.10.035