韓國藥物經濟學評價實踐：指南、應用與挑戰

宗 欣 孫 陽 孫利華

韓國藥物經濟學評價實踐：指南、應用與挑戰

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韓國是亞洲第一個發布藥物經濟學評價指南并開展藥物經濟學評價實踐的國家，也是目前亞洲唯一一個強制執行藥物經濟學評價的國家。中韓兩國在歷史傳統、文化背景、流行病學等方面都有諸多相似之處，因此韓國藥物經濟學評價的實踐經驗對我國有著一定的借鑒意義。但由于韓國的藥物經濟學評價指南未發布英文版本，相關文獻也是韓文居多，因此國內一直沒有關于韓國藥物經濟學研究與應用的相關文章。本文概要地介紹了韓國藥物經濟學評價指南的主要部分，結合近幾年韓國藥物經濟學的應用情況進行分析，并討論了韓國藥物經濟學評價實踐中存在的問題，以期能夠為我國的藥物經濟學研究與評價實踐提供借鑒與參考。

韓國 藥物經濟學指南 藥物經濟學評價實踐

一、韓國應用藥物經濟學的背景

自1989年起，韓國開始實行全民醫保計劃，這使得該國的財政負擔驟然增加，之后多年，韓國的醫療衛生預算連年出現赤字[1]。而韓國于2000年起進行的處方權與配藥權相分離的改革，又使得過去開非專利藥處方的醫生紛紛轉向了開昂貴的品牌藥。這一趨勢更使韓國本已不堪重負的藥品費用支出進一步激增，人均藥品消費從1998年的158美元增加到2001年的236美元，大大高于其他醫療支出的增長率，結果是改革后的藥費支出出現不降反升的窘況[2]。據經濟合作與發展組織（OECD）的數據顯示，2003年韓國藥品費用的支出大約占總醫療支出的28.8%，在OECD國家中位居第2位，而OECD國家的平均水平僅為17.7%[3]。

為此韓國政府采取了一系列成本控制政策包括每3年修訂一次藥品價格、普遍降低報銷數額、將非處方藥（OTC）從藥品報銷名單中刪去減少過分開具注射劑和抗生素的處方、促進使用一般的替代藥（非專利藥）并減少品牌藥使用等措施，并且在2001年底引進了基于經濟性證據制定決策的理念。新的理念要求新提交的藥品和其他衛生技術都要考慮其經濟性[3]。為了適應這些新的理念，韓國健康保險審查評議局（Healt Insurance Review&Assessment service, HIRA)開始醞釀制定經濟評價的標準，并于2003年啟動了韓國藥物經濟學評價指南的起草工作。

盡管韓國政府為降低藥費支出做了上述努力，然而隨后的事實證明這些政策并沒有起到預期的作用。在此背景下，政府公布了藥品費用支出合理化計劃（Drug Expenditure Rationalization Plan, DERP），其主要內容是引進了“積極的藥品目錄Positive List System, PLS）”。據此，一個企業若想申報一個新藥進入國家藥品目錄，就必須提交該藥物的經濟學評價。而已經進入目錄的新藥在上市5年之后還要進行再評價，進行再評價的藥品如果被證明不再具有臨床或經濟價值，就要從藥品目錄中刪除[2]。盡管制藥界強烈反對DERP的實施，但韓國政府堅持認為只有那些兼具臨床療效和經濟效益的藥品才能進入藥品目錄，并于2006年發布了藥物經濟學評價指南，最終于2008年開始強制進行藥物經濟學評價[3]。

雖然強制進行藥物經濟學評價的促生背景是為了控制持續上漲的藥品費用，但從本質上講，藥物經濟學評價與其他成本控制政策存在著一個重要的區別，即藥物經濟學評價是一種提高“效率”（efficiency）的方法，而不僅僅是“控制成本”（cost control）的工具，即它的主要目的是引導資源的合理分配，提高有限醫藥資源的配置效率。實行藥物經濟學評價的結果是近年來韓國的醫療費用支出結構得到優化，藥品費用支出占總醫療支出的比重逐漸下降。這其中除了韓國政府的強力支持外，韓國藥物經濟學評價指南的指引與導向作用同樣功不可沒，下面將大致介紹韓國藥物經濟學評價指南的主要內容。

二、韓國藥物經濟學評價指南介紹

韓國藥物經濟學評價指南于2006年正式發布，制定機構為韓國健康保險審查評議局HIRA）。韓國的藥物經濟學評價指南的主體目錄主要分為兩大部分：第一部分為評價的一般資料，包括分析角度、分析時限、目標人群、分析方法、結果呈現、報告共6個方面；第二部分為評價，包括對照選擇、數據、成本、結果、貼現率、模型、不確定性、外推性、公平性、預算影響分析共10個方面。以下為對以上16個方面內容稍作整合后的韓國藥物經濟學評價指南的概括介紹[4]。

指南1：分析角度

藥物經濟學評價主要應采用社會角度對成本和結果進行評價。但基于醫保方角度的評價能夠為醫保相關決策者提供更多信息，因此采用醫保方角度進行的藥物經濟學評價也是可取的。

指南2：分析時限

一般而言，研究時限應該以至少反映出主要臨床結果為準。可以使用模型，用短期成本和結果數據去估計長期的成本和結果數據。在使用模型時，除提供結果之外還需要提供模型結構的詳細解釋。

指南3：目標人群

藥物經濟學評價結果來自特定人群，將針對特定人群進行的分析結果應用于更廣泛的人群時，應當首先判斷這些人群與評價的特定人群是否具有相似的特征。

指南4：分析方法

在比較申報藥物和對照藥物的效果時，當申報藥物和對照藥物的效果相同，應使用最小成本分析，但使用最小成本分析的前提是應當證明二者具有相同的效果；當申報藥物和對照藥物的效果不同時，可以使用成本-效果分析和成本-效用分析。

指南5：結果呈現

應使用增量成本-效果比（ICER）來表示最終的評價結果。申報藥物和對照藥物的ICER比較了每多獲得1單位效果所需要額外支付的成本。應當提供待評價方案和對照方案的ICER結果，并分別提供兩個方案的總成本和總效果，這樣能夠使決策者從整體上確定具有成本-效果的方案，也能夠將申報方案與其他替代方案進行對比。

指南6：報告

藥物經濟學評價報告應當包括評價中的所有具體過程，而非只呈現一個最終的綜合分析結果，以使感興趣的讀者能夠了解此項評價的背景和過程。通過閱讀藥物經濟學評價報告應當使人們能夠精確地重現這一評價過程。此外，為了增加透明度并促進藥物經濟學研究人員和審評人員之間的無障礙交流，在撰寫最終報告時應當使用已構建的標準報告格式。

指南7：對照選擇

如果存在可比藥物，則應當使用可比藥物中應用最廣泛者作為對照。在有些情況下，可能并不存在可比的藥物方案，那么此時可以選擇其他的手術治療方法作為對照。應當詳細描述為何選擇此種藥物/治療作為對照者，描述方面包括疾病或癥狀、現有治療方法和治療藥物的應用。必須說明對照藥物的劑量、劑型、適應證、副作用、療程、開始治療前是否已使用了其他藥物等。在所選擇對照藥物的單位成本方面，當所選的對照藥物存在仿制藥時，應當使用仿制藥的價格。

指南8：數據

在收集申報藥物與對照藥物的成本和結果數據時，優先考慮偏倚度較低的數據來源，如隨機對照臨床試驗（RCT）。另外，建議使用直接將申報藥物與對照藥物相比較的研究（頭對頭試驗），當無法得到這種頭對頭數據時，可以使用借助其他治療或安慰劑的間接比較數據。數據資料的收集和選擇過程應當是透明的。應當收集與藥物相關的所有已有研究結果，應詳細描述信息檢索時的檢索策略和檢索詞。在進行數據收集之前應制定詳細的納入和排除標準，并在報告中進行詳細說明；應附上納入和排除文獻的列表，并說明排除的原因和證據。對于最終入選的數據，應當對其特征進行總結，并進行數據提取。此外，應對數據的質量進行評估，可以采用來自薈萃分析的數據。

指南9：成本

藥物的治療成本與成本計算過程中考慮的成本項有關。首先要列出需要考慮的單位自然資源消耗項目（如，住院天數、診斷次數等），然后將每個項目中的資源消耗乘以其單位成本，以此得到最終成本。

將哪些成本項納入成本計量取決于評價角度若采用社會角度，與藥物治療相關的合理成本均應納入分析當中，包括直接醫療成本，疾病為患者及其家屬（監護人）帶來的成本和其他相關成本。但是，由于患病或死亡帶來的生產力損失（生產力成本）不應包括在基礎分析中，這些成本項應當被單獨列出。對不相關的未來藥品費用是否應當被納入成本計量仍然存在爭議，因此指南不建議將其納入基礎分析中。

由于在實際治療過程中并不會產生臨床試驗的成本或再分配等成本，因此這部分成本不應包括在社會成本中，因此應將其從分析中排除。成本的計算是相關資源消耗的自然單數書乘以對應資源的單位成本。單位成本采用相關部門規定的“標準價格”。

指南10：結果

成本-效果分析的結果指標建議使用終點指標。如果可以證明中間結果與最終結果之間存在較密切的關系，則可使用接近于最終結果的中間結果來替代。對中間結果和最終結果之間較密切關系的證明過程應當在報告中得以體現。但使用中間指標時，較難以判斷每單位替代結果的增長所蘊含的經濟含義。

成本-效用分析應當使用質量調整生命年QALY）作為結果指標。QALY綜合體現了生命質量權重和生存時間。計算QALY可以反映人們對死亡和完全健康狀態以及二者之間健康狀態的偏好。所使用的測量偏好工具的信度和效度必須得到證實，當使用國外的量表時，應當注意這些量表用于本國的效度和文化的差別。應當詳細描述偏好的測量過程。當前已有多種測量質量權重的方法，應當通過對質量權重的不確定性和生命質量權重的測量方法進行敏感度分析來判斷研究者選擇的方法是否恰當。

指南11：貼現率

發生于未來的成本和結果應當在基礎分析中以5%的貼現率轉為現值，并以0%、3%和7.5%的貼現率進行敏感度分析。

指南12：模型

當無法通過觀察直接得到各種治療方法的最終結果時，可以通過建立模型來實現。使用模型時需要詳細說明：應用模型的人群、模型種類、模型假設、模型結構（疾病狀態、分析時限、循環周期長度）、轉換概率、模型參數以及成本/結果。應當以表或圖的形式呈現模型的構建和分析過程，以及每種疾病狀態下的患者人數（一個模擬的隊列）和成本。模型構建過程必須是透明的，應當展示模型構建所用的技術和數據來源；也可以使用其他國家建立的模型，但應當在報告中闡明該模型的構建過程。

指南13：不確定性

在藥物經濟學評價中，由于現有數據的不足、缺少統一的方法等均會帶來一定的不確定性。因此，當進行藥物經濟學評價時，應當進行不確定性分析以識別決策制定過程中的不確定性。不確定性分析最常用的方法是敏感度分析，至少應對所有不確定因素進行單因素敏感度分析。敏感度分析結果和需要進行敏感度分析的所有變量應當以圖或表的形式呈現，為決策者提供不確定性程度方面的信息。指南同時還建議使用概率敏感度分析并提供成本-效果可接受曲線。

指南14：外推性

可以使用來自其他國家的臨床研究結果，但此時應當使用本國的資源使用數量和單位價格。不同國家環境不同，臨床治療模式和人群特征不同，可能會導致臨床結果之間存在差異，因此應當對使用的國外相關臨床研究結果的可用性進行評價，并在報告中予以描述；如果本國的患病率和治療模式與其他國家的患病率和治療模式存在較大區別，那么國外相關研究數據的可用性可能會存在問題，在這種情況下應當使用本國的臨床試驗數據進行敏感度分析。

指南15：公平性

藥物經濟學評價中對公平性的考慮反映在對假設的描述中。對此指南闡明：無論人們的疾病狀態、年齡、社會經濟狀況如何，他們所獲得的1個生命年或1個QALY的價值是相同的。

指南16：預算影響分析

預算影響分析的時間范圍應當是3～5年，具體時間隨藥物在市場中的傳播程度而異，但一般不應少于3年。由于預算影響分析存在很多不確定性，因此需要在一定范圍內改變假設和某些關鍵變量以及分析方法進行敏感度分析。

三、韓國藥物經濟學評價實踐與面臨的挑戰

藥物經濟學在韓國的廣泛應用主要開始于實施積極的藥品目錄（PLS）之后。通過實施PLS，韓國政府強制性地為申請進入藥品目錄的藥物設置了經濟性門檻，制藥公司迫于政府的強制要求，以及進入藥品報銷目錄可以占領更多市場份額的目的，不得不開展藥物經濟學評價。所以迄今為止藥物經濟學在韓國的大規模應用主要也是在藥品報銷領域。

隨著藥物經濟學評價研究的數量在韓國短時間內急劇增加，在實踐當中也涌現出了許多問題。

（一） 藥物經濟學專業人才的不足

韓國目前在進行藥物經濟學評價過程中面臨的最主要問題是缺乏熟練掌握藥物經濟學專業知識并能夠進行相應理論研究和評價實踐的人才。自從引進PLS并強制要求進行藥物經濟學評價之后，極大地提高了藥物經濟學的學科地位和影響力，促進了藥物經濟學專業教育的發展，但韓國能夠進行這方面研究和實踐的專家仍然缺乏。雖然學術界已經逐漸表現出了對藥物經濟學的興趣，但還是沒有足夠的知識儲備和經驗來解決那些在國際上都頗有爭議的問題。

（二） 國內臨床數據的缺乏

在韓國的醫療體制背景下，針對本國人群的臨床研究數據十分缺乏，因此韓國的藥物經濟學評價研究不得不以本國的成本數據與國外的臨床數據結合進行。盡管韓國藥物經濟學評價指南中明確指出可以使用來自其他國家的臨床療效相關數據，但在定價和藥物利用方面必須要使用國內數據[4]。由于種族和地域等差異，韓國的疾病發生率和流行程度與其他國家不同（尤其是西方國家），各國醫療實踐中的差異也會對臨床收益產生重要的影響，因此指南允許的這種“嫁接”方式，在實際引用國外臨床數據的過程中對這些數據的質量并不好把握[5]。盡管韓國政府已經鼓勵并直接促進了藥物經濟學的研究，但截至目前還少有公共基金用于資助關于模型和數據等藥物經濟學基礎理論的研究。大多數制藥公司都是為了自己的產品利益而資助進行藥物經濟學評價研究而且可能是出于保護商業秘密的考慮，制藥公司均不愿把自己的研究成果向學術界或公眾公開[6]因此，為了更好地實施藥物經濟學評價，韓國還應完善國內臨床數據的積累，促進可利用相關數據庫的建立[2]。

（三）將藥物經濟學評價結果更好應用于決策實踐還有待解決

目前，如何將藥物經濟學研究評價結果應用于決策制定這一問題，仍然沒有一個一致的答案[2]這主要是因為：首先，數據來源以及研究方法具有一定的不確定性和有限性；第二，在報銷決策制定過程中除了要考慮經濟性信息之外，還要考慮其他因素，如疾病負擔、預算影響等[2]。因此如何將藥物經濟學評價結果更好地應用于決策實踐也是韓國政府面臨的重要挑戰。

四、結論

資源的稀缺性與需求的不斷增長是世界上任何一個國家或多或少均會面臨的困境。通過將經濟性證據納入決策制定過程當中，提高稀缺資源的配置合理性和配置效率，將有助于幫助患者獲得真正“物有所值”的藥品。藥物經濟學評價正是藥品報銷決策中合理配置稀缺的醫療衛生資源的重要手段之一。從國家層面來看，實施藥物經濟學評價有助于提高決策制定過程中考慮因素的完備性以及決策過程本身的科學性，但對于制藥公司而言，提交經濟學數據這項新增的要求意味著他們需要為獲得經濟評價數據承擔額外的費用和工作，并將延長獲準報銷的時間，這些費用和時間成本最終可能都會轉移到申報的藥品成本中去。但這樣做會淘汰掉一些不具有經濟性的藥品留下藥品的“物有所值”降低了剩余藥品間的競爭，從而大大減少了其市場競爭成本。更重要的是，通過良性的產品價格和效果競爭會讓企業逐漸得到穩固的長期回報[7]，引導企業向研發出更優良藥品這一方向努力。

作為亞洲第一個發布藥物經濟學評價指南并在藥品申請進入報銷目錄時強制要求提交經濟性證據的國家，韓國的藥物經濟學評價實踐可以說是走在了亞洲諸國的前列。盡管如此，由于缺少針對亞洲人種（尤其是韓國本國）的臨床效果數據、基于經濟證據的決策制定經驗不足以及專業人士缺乏等問題的存在，韓國藥物經濟學評價的實踐依然面臨著很多挑戰。中韓兩國在歷史文化背景、地域、種族上都有很多相似之處，韓國在藥物經濟學實踐中的經驗較與我國差異較大的西方國家更具有直接的借鑒意義，如加強政府、利益相關者和學術界之間必要的溝通與經驗交流，政府與企業界共同努力提高評價體系的透明度并以此建立穩固的循證決策基礎，廣泛開展國際合作，共享針對亞洲人種的藥品治療臨床效果數據，等等，都是值得我們借鑒與參考的。

[1] Gary M O,How Economic Evaluation is Used for Drug Reimbursement and Formulary Decisions Asia Pacific Perspective[EB/OL].http∶//www.id.novartis.com/download/Asian.pdf

[2] Eun YB,et al. Pharmacoeconomic Guidelines and Their Implementation in the Positive List System in South Korea[J]. VALUE IN HEALTH,2009,12 (Suppl 3)∶ S36-S41

[3] Peter Davey, Introduction - Pharmacoeconomics Requirements in Asia[EB/OL]. http∶//www.pharmafocusasia.com/strategy/pharmacoeconomics_asia.htm

[4] Health Insurance Review Agency，Guidelines for Economic Evaluation of Pharmaceuticals（Korea Version）[EB/OL].http∶//www.ispor.org/peguidelines/source/Korean_PE_Guidelines_ Korean_Version.pdf

[5] Kun-SL,et al. Introducing Economic Evaluation as a Policy Tool in Korea∶ Will Decision Makers get Quality Information? A Critical Review of Published Korean Economic Evaluations[J]. Pharmacoeconomics, 2005,23 (7)∶ 709-721

[6] Sang-Eun Choi, Current State and Challenges of Pharmacoeconomic Evaluation in Korea[J]. J Prev Med Public Health, 2008,41(2)∶74-79

[7] Bong-MY,et al. Health-Care Systems and Pharmacoeconomic Research in Asia-Pacific Region（korea version）[J]. VALUE IN HEALTH, 2008,11 (Suppl 1)∶S137-S155

1 宗欣，沈陽藥科大學工商管理學院，遼寧沈陽110016

2 孫陽，中國人民公安大學研究生部，北京100038

3 孫利華，教授，博士生導師，通訊作者，沈陽藥科大學工商管理學院，遼寧沈陽110016