萬古霉素在我院肝移植患者中的治療藥物監測及臨床應用分析

張弋，吳瑛，沈中陽（1.天津市第一中心醫院，天津市 30019；.天津醫科大學臨床醫學院，天津市 300385）

萬古霉素是20世紀50年代問世的三環糖肽類抗感染藥，臨床主要用于耐甲氧西林金黃色葡萄球菌（MRSA）、表皮葡萄球菌等引起的感染。一項針對451例肝移植患者的研究[1]，發現239例患者術后出現細菌感染，感染率約為53.0%；分離出的304株菌株革蘭陽性（G+）球菌182株，占59.9%；革蘭陰性（G－）桿菌122株，占40.1%）中，42例合并2種以上菌株感染。其中G+球菌尤其是MRSA的感染率不斷升高。因此在術后應用萬古霉素對于治療G+球菌感染具有重要作用。但萬古霉素的治療窗窄，具有一定的耳、腎毒性，因此在用藥期間應監測其血藥濃度。鑒于此，本文對萬古霉素在肝移植患者的血藥濃度監測與合理用藥情況進行了分析。

1 資料與方法

1.1 資料來源

采用回顧性方法，選取我院器官移植中心2003年1月－2009年4月肝移植術后應用萬古霉素的64例患者，其中男性51例，女性13例。年齡最大者71歲，最小者16歲，平均（50.28±10.21）歲。患者原發病中，乙肝肝硬化20例，原發性肝癌14例，丙肝肝硬化6例，隱源性肝硬化4例，慢性重癥乙型肝炎4例，酒精性肝硬化2例，原發性膽汁性肝硬化2例，其他原發病共12例。

1.2 方法

1.2.1 給藥及血樣采取。肝移植患者術后應用他克莫司（FK506）+麥考酚酸酯（MMF）+甲強龍/強的松作為基礎三聯免疫抑制方案。萬古霉素日劑量0.25～2.0 g，靜脈滴注，持續1 h以上，療程1～39 d，平均用藥時間（10.11±7.11）d。記錄患者的臨床資料，包括病原學檢查、血藥濃度監測情況和治療前、后的腎功能變化等。血樣采用谷濃度，在給藥前30min采取＞1mL血液置于促凝管中，靜置提取血清待檢。

1.2.2 療效評定及合理用藥評價標準。根據衛生部頒布的《抗菌藥物臨床應用指導原則》，臨床療效可分為:（1）痊愈，癥狀、體征、實驗室檢查及病原學檢查均恢復正常；（2）顯效，病情明顯好轉，但上述4項有1項未完全恢復正常；（3）進步，用藥后病情有所好轉，但不夠明顯；（4）無效，用藥72 h后病情無明顯進步或有加重者。痊愈、顯效和進步總稱為臨床有效，無效為臨床失敗。合理用藥評價以《新編藥物學》第16版及藥品說明書規定為限定日劑量（DDD），計算萬古霉素的藥物利用指數（DUI）值，DUI＝用藥總量/（用藥時間×DDD）。其中，DUI＞1為用藥不合理，DUI≤1為用藥合理[2]。

1.3 統計方法

2 結果

2.1 病原學檢查結果

2.1.1 細菌培養。64例患者中，做病原學檢查者有50例。50例做病原學檢查的患者中，共送檢標本145例/次，其中痰液114例/次、便5例/次、右肝上引流液7例/次、咽拭子6例/次、膽汁4例/次、左肝上引流液2例/次及左腸拭子、血、胸水、口腔黏膜拭子、盆引流液、腹水、T引流液尖端各1例/次。送檢的145例/次標本，共檢出致病菌162株，G+球菌115株（70.99%）、G－桿菌37株（22.84%）、G－球菌10株（6.17%），其中G+球菌中以糞（屎）腸球菌、表皮葡萄球菌、甲型溶血性鏈球菌、金黃色葡萄球菌為主。

2.1.2 藥敏試驗。64例患者中，做藥敏培養者有52例，未做培養者有12例。共做藥敏試驗菌株194例/次，其中萬古霉素敏感菌株186例/次，耐藥菌株8例/次。186例/次敏感菌株中，糞腸球菌42例/次，MRSA 37例/次，屎腸球菌28例/次，表皮葡萄球菌27例/次，金黃色葡萄球菌25例/次，溶血性葡萄球菌9例/次，模仿葡萄球菌5例/次，鶉雞腸球菌、賽氏葡萄球菌各3例/次，緩慢葡萄球菌、腐生葡萄球菌各2例/次，少酸鏈球菌、人葡萄球菌、木糖葡萄球菌各1例/次；萬古霉素耐藥菌株中，MRSA 5例/次，鶉雞腸球菌1例/次，糞腸球菌1例/次，溶血葡萄球菌1例/次。

2.2 血藥濃度監測結果及治療前、后肝、腎功能變化

2.2.1 血藥濃度監測。萬古霉素的治療谷濃度范圍為5～10mg·L－1，谷濃度血標本在給藥前留取。對未達到或高于谷濃度的患者調整給藥劑量及給藥時間間隔，調整后1 d再監測其血藥濃度。64例肝移植患者的396例/次血藥濃度平均谷濃度為（16.41±9.20）mg·L－1。血清中萬古霉素谷濃度分布情況統計見表1。

表1 血清中萬古霉素谷濃度分布情況統計（n＝396）Tab 1 Distribution of trough concentration of vancomycin（n＝396）

由表1可見，谷濃度在正常范圍的有67例/次，高于正常范圍的有291例/次，低于正常范圍的有38例/次。

2.2.2 應用萬古霉素前、后腎功能的變化。不同血藥濃度范圍肝移植患者萬古霉素治療前、后尿素氮（BUN）與血肌酐（Cr）的變化結果統計見表2。

表2 不同血藥濃度范圍萬古霉素治療前、后腎功能的變化Tab 2 Comparison of the change of kidney function before and after treatment of vancomycin with different plasma concentrations

2.2.3 血藥濃度影響因素。對萬古霉素谷濃度有影響的臨床因素進行逐步回歸分析，所分析的因素有BUN、Cr、丙氨酸氨基轉移酶（ALT）、天門冬酸氨基轉移酶（AST）、年齡、劑量/體重。結果顯示，影響萬古霉素血藥濃度的相關因素依次為劑量/體重、Cr、年齡、ALT（P＜0.05）。

2.3 療效及合理用藥情況

2.3.1 臨床療效。對萬古霉素臨床療效的分析，結果見表3。

表3 萬古霉素臨床療效統計Tab 3 Clinical efficacy of vancomycin

由表3可見，64例患者治療結束后痊愈25例，顯效20例，進步16例，無效3例。

2.3.2 合理用藥情況。以DUI代表合理用藥情況。萬古霉素的總用量為529.75 g，用藥時間為647 d，DDD值為1.8，DUI為0.45（＜1），表明其應用基本合理。

2.4 不良反應

64例患者中有6例發生不良反應，包括腎毒性、藥物熱及感染性休克。其中有3例（4.69%）輕度腎功能衰竭（表現為BUN升高），2例發生藥物熱（表現為持續低熱），1例因發生嚴重感染性休克而死亡。

3 討論

萬古霉素在肝移植術后的應用，主要針對G+球菌感染，其中對萬古霉素敏感的菌株主要為MRSA、糞腸球菌、金黃色葡萄球菌、屎腸球菌、表皮葡萄球菌、溶血葡萄球菌等。萬古霉素的血清谷濃度和臨床療效與其潛在的毒性有關。一般以維持在5～10mg·L－1為好。當谷濃度＞20mg·L－1時，對腎臟有潛在毒性[3]。由表1可知，64例肝移植患者的396例/次血藥濃度監測結果平均谷濃度為（16.41±9.20）mg·L－1，谷濃度在5～10mg·L－1的有67例/次（16.92%），＜5mg·L－1的有38例/次（9.60%），＞10mg·L－1的有291例/次（73.48%），＞10mg·L－1而＜20mg·L－1的有164例/次。萬古霉素主要以原型從腎小球濾過，經近端腎小管重吸收和分泌而排泄，其血清半衰期與腎功能有關，若在體內蓄積，可能引起腎功能損害，從而進一步影響其消除。腎功能不全時，萬古霉素清除率下降，半衰期延長，血藥濃度升高。按照不同谷濃度范圍進行分組，由表2可見，＜5mg·L－1組治療前、后腎功能相關的BUN、Cr值均無明顯變化，這與近期國外的2個研究結果相似[4，5]。5～10mg·L－1組治療前、后的Cr值比較差異有統計學意義（P＜0.05），而BUN值比較差異無統計學意義。＞10mg·L－1組治療前、后腎功能相關的BUN、Cr值比較差異均有統計學意義（P＜0.05），經計算BUN和Cr平均增加的百分比分別為27.73%和15.54%。發生腎毒性的3例患者均存在于＞15mg·L－1組中。從表2結果看，萬古霉素的谷濃度過高對腎功能有一定影響。

所分析的64例患者中，因年齡在65歲以上的僅4例，故未作年齡分組分析。而事實上，萬古霉素在老年肝移植患者的應用中尤需注意。由于萬古霉素個體差異較大，尤其是老年人在接受相同藥物治療時血藥濃度可相差數倍甚至數十倍。加之老年患者因年齡增長出現腎功能不同程度減退，使藥物在腎臟清除相應減少，以致藥物在體內積蓄，血藥濃度升高，不良反應增加。老年感染患者在應用有腎毒性的藥物時，如有條件最好在血藥濃度監測下應用，進行個體化給藥，以提高其應用的安全性和有效性[6]。治療過程中應適當調整給藥方案及間期，以達到個體化給藥，減少腎臟損害，縮短治療療程，達到最佳的治療效果[7]。

64例患者平均用藥時間為（10.11±7.11）d，療程存在比較大的差異，是根據患者的具體情況而定的。萬古霉素一般合理療程為不超過14 d，不合理療程為＜1 d或＞14 d[4]。所分析的64例患者中，其中1例應用萬古霉素達39 d。最終該患者為肺部感染，萬古霉素藥敏試驗菌為屎腸球菌，應用萬古霉素治療的同時經密切監測血藥濃度及嚴格控制藥物劑量，該患者的肺部感染治愈，且其治療前、后的腎功能正常。因此，雖然該患者療程過長，但用藥劑量和用法是基本合理的。另外，64例患者中，有些患者的用藥時間僅為1 d，這可能與剛開始進行經驗性用藥，在得到準確的病原學檢查結果后才改用其他藥物治療有關。發生腎毒性的3名患者，應用萬古霉素的時間分別為16、27、28 d，用藥時間過長、谷濃度過高均與腎毒性的發生有一定關系。以上結果與國外研究[5]基本一致。國外多項研究證明，由于萬古霉素的純度提高，腎毒性的發生率是比較低的，平均發生率為5%，本文所分析的64例患者腎毒性發生率為4.69%，也印證了這一結果。

能影響萬古霉素血藥濃度的因素很多，選取濃度/日劑量/體重（c/DD/BW）為因變量，用劑量/體重、BUN、Cr、年齡、ALT、AST進行逐步回歸分析[8]，結果顯示影響血藥谷濃度的因素有劑量/體重、Cr、年齡、ALT。所以在治療過程中，對于血藥濃度不在治療窗范圍內的患者，應根據其具體生理、病理狀況結合血藥濃度，及時查找、分析原因，調整給藥劑量或給藥間隔時間，使血藥濃度維持在一個安全、有效的范圍內。如在64例肝移植患者中，有1例患者術后3 d發生肺部感染伴發熱，經血液及痰做細菌培養，結果發現分別為金黃色葡萄球菌和溶血葡萄球菌，且藥敏實驗表明菌株對萬古霉素敏感。按常規給予萬古霉素0.5 g，q12 h，靜脈滴注，檢測其24h后谷濃度為19.82mg·L－1。首次給藥5 d后經監測發現BUN值為110.5mmol·L－1（正常值為2.9～7.5mmol·L－1），考慮可能會發生腎毒性，改用萬古霉素0.5 g，qd，監測其24h后濃度為10.28mg·L－1，按此給藥方式繼續給藥，監測其血藥濃度為9.57mg·L－1，且BUN值為12.11mmol·L－1，腎功能指標基本正常。經過治療，患者的肺感染及發熱也得到有效控制。

由表3可知，64例患者治療結束后痊愈25例，顯效20例，進步16例，無效3例。表明在治療藥物監測指導下，萬古霉素的臨床療效是顯著的。萬古霉素的DUI值為0.45，臨床療效及DUI均表明該藥的應用是基本合理的。

總之，臨床在積極治療患者基礎疾病與并發癥的同時，應注意對萬古霉素的血藥濃度進行監測，對患者實行個體化給藥方案，及時糾正加重腎損害的相關因素（如療程、劑量、合并腎功能損害的藥物等），減少經驗性用藥，在發現萬古霉素耐藥菌株時采取正確、有效的治療措施，使萬古霉素的應用更加有效、合理、安全。

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