鹽酸替羅非班在外周動脈閉塞性疾病腔內治療中的應用價值

成 軍，趙 渝，張 矛，黃 文（重慶醫科大學附屬第一醫院，重慶市 400016）

急性支架內和動脈血栓形成以及血栓和斑塊脫落所致的患肢遠端動脈栓塞是外周動脈閉塞性疾病（PAOD）腔內治療的嚴重并發癥，若處置不當，會致使手術失敗，甚至導致肢體壞死截肢。鹽酸替羅非班是一種高效、高選擇性的可逆性非肽類血小板膜糖蛋白（GP）Ⅱb/Ⅲa受體阻滯藥[1]。該藥自問世以來，已完成的3項大規模Ⅱ期和Ⅲ期臨床研究[2]。現已廣泛應用于經皮冠脈介入PCI手術、主動脈球囊反搏術導致的動脈血栓的治療[3]以及冠脈旁路移植術后血栓形成的治療，均取得了較好的療效[4]，但該藥在周圍血管腔內治療中應用經驗和報道較少。為此，筆者對我院血管外科2008－2010年67例PAOD患者腔內治療的臨床資料進行回顧性分析。

1 臨床資料

1.1 一般資料

67例PAOD患者，男性47例，女性20例，年齡49～85歲，平均（64.21±10.23）歲；表現為間歇性跛行、靜息痛、皮溫低、足趾壞疽。合并癥分布情況見表1。

表1 2組PAOD患者合并癥分布統計Tab 1 Distribution of complication in PAOD patients of 2 groups

1.2 病變范圍及特點

1.3 分組情況

依據隨機表分為替羅非班組（35例）與對照組（32例）。按照Fontaine標準分期，2組術前Fontaine臨床分期比較差異無統計學意義，詳見表2。

表2 2組PAOD患者術前Fontaine臨床分期統計Tab 2 Fontaine clinical stage of patients in 2 groups before surgery

1.4 排除標準

（1）有其他如顱內出血或上消化道大出血病史；（2）原發性血小板減少者，需特殊治療的；（3）手術無法開通閉塞段動脈，不能完成腔內治療者；（4）觀察項目不完整者。

2 治療及觀察方法

2.1 手術入路及血管成形術

采用Seldinger手法經股動脈（順行或逆行）途徑，或經肱動脈途徑。穿刺成功后置入4F～7F動脈鞘。導管協同導絲開通閉塞段，經皮球囊血管腔內成形術（PTA），球囊直徑為3～8mm。PTA后出現管腔明顯彈性回縮或逆向動脈夾層時，植入相應規格的鎳鈦合金支架。

2.2 給藥方法

替羅非班組手術開始時給予普通肝素50 u·kg－1，依據患者體重從動脈內直接注射鹽酸替羅非班（規格:100mL∶5mg；＜60 kg使用6mL，≥60 kg使用8mL），5min內推注完成，手術時間超過1 h者重復1次。對照組僅使用普通肝素75～100 u·kg－1。術后2組均常規給予低分子肝素鈉，每次0.4mL，每12 h 1次，連續3 d。替羅非班組繼續泵入替羅非班4mL·h－1，持續24h，該組1例發生遠端栓塞者連續使用替羅非班超過72 h。對照組中有4例術中發生支架內血栓及肢體遠端栓塞，術后均采用尿激酶（100萬u·d－1）保留導管溶栓48～72 h。

2.3 凝血指標監測

嚴密觀察患者生命體征、全身癥狀、穿刺點出血情況及監測凝血酶原時間（PT）和活化部分凝血酶原時間（APTT），不應超過正常值的2.5倍。

2.4 療效觀察

（1）踝肱指數（ABI）；（2）凝血4項:APTT、PT、血漿纖維蛋白原（Fb）、國際標準化比值（INR）；（3）安全性指標:血尿常規、肝腎功能。

2.5 統計學方法

采用SPSS 12.0統計軟件分析處理，2組數據比較采用配對資料的χ2和t檢驗。P＜0.05表示差異有統計學意義。

3 治療結果

3.1 治療前、后ABI值變化情況

2組治療前、后ABI值比較見表3。

表3 2組治療前、后ABI值比較（）Tab 3 ABI changes before and after intervention（ ）

表3 2組治療前、后ABI值比較（）Tab 3 ABI changes before and after intervention（ ）

與對照組治療后比較:＊P＜0.05；治療前、后比較:#P＜0.01vs.control group after treatment:＊P＜0.05；before treatment vs.after treatment:#P＜0.01

3532組別替羅非班組對照組治療后第3天0.81±0.14＊#0.63±0.21 n ABI值治療前0.46±0.150.49±0.12

3.2 治療前、后凝血機制變化情況

治療前、后檢測凝血4項，替羅非班組患者PT、APTT較對照組明顯延長，但均在正常值1～1.5倍左右，停用替羅非班后凝血功能迅速恢復正常；其他指標2組無明顯差異。

3.3 血小板減少

替羅非班應用24h有2例患者出現血小板計數下降（1例血小板計數小于100×109·L－1，1例降至50×109·L－1以下），未經任何針對性治療，停藥后2～3 d內逐漸恢復正常。2組均無嚴重出血并發癥發生。

3.4 臨床療效

2組PAOD患者圍手術期并發癥比較見表4。對照組術中及術后3 d出現支架內血栓5例，擴張部位動脈管腔血栓形成3例，患肢遠端栓塞4例，雖經尿激酶溶栓治療最終截肢者2例；替羅非班組無急性支架內血栓及動脈血栓形成，肢體遠端栓塞1例，積極處理后好轉。2組穿刺點可控小范圍血腫形成人數相當。2組術后均無嚴重顱內出血及消化道和泌尿道出血發生。對照組圍手術期死亡1例。

表4 2組PAOD患者圍手術期并發癥比較Tab 4 Comparison of perioperative complications of PAOD patients between 2 groups

4 討論

目前，PAOD發病率在我國呈逐年上升趨勢[5]。在PAOD治療手段中，血管腔內成形術作為一種微創、安全、嶄新的方法發揮著愈來愈重要的作用[6]。因此，如何防治腔內介入過程產生的血栓和栓塞等并發癥成為臨床研究的重要課題。

PAOD發病基礎為血管內皮損傷激活凝血系統、白細胞和血小板黏附，血管內血栓形成。球囊擴張過程致使血管內膜撕裂分離，內膜下成分暴露，血小板黏附和聚集形成血栓。而介入手術本身也同樣促進血小板活化聚集，致受干預動脈容易再次形成血栓。因此，腔內治療的過程就是一個典型的血小板活化和凝血亢進的過程，僅僅依靠普通肝素的抗凝作用遠遠不夠。常用抗血小板藥阿司匹林、氯吡格雷等也只能分別阻斷血小板活化過程中的一條途徑。血小板膜GPⅡb/Ⅲa受體阻滯藥則可阻斷血小板聚集的最終通路，防止血小板血栓形成，降低支架內血栓形成發生率[7]，從而減少缺血性終點事件的發生。本研究中替羅非班組中未發生1例急性支架內血栓和急性動脈血栓事件，對照組卻有8例之多，治療后2組ABI值也有明顯差異，說明鹽酸替羅非班抑制急性血栓形成和改善肢體循環的效果明顯[8]。雖然2組均有遠端栓塞情況出現（替羅非班組1例，對照組有4例），但對照組后果最嚴重，導致2例患者肢體最終壞死被迫截肢，其中1例死于術后多器官功能衰竭。

本研究初步證實了替羅非班對急性外周動脈血栓形成具有良好療效，能有效降低支架內和擴張段動脈急性血栓形成和脫落栓塞風險，減少再次缺血事件的發生，降低截肢率以及死亡率，出血的風險性小，用藥安全性高。本文只是本中心替羅非班相關臨床試驗的初步結果，其樣本有限，對替羅非班使用的最佳劑量及量-效關系、使用最佳時機、使用細節、使用途徑及與肝素、尿激酶等聯合用藥等問題仍需進一步探討。

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[5]中華醫學會外科學分會血管外科學組.下肢動脈硬化性閉塞癥治療指南[J].中國實用外科雜志，2008，28（11）:923.

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