益腎降濁沖劑對脾腎氣虛型糖尿病腎病Ⅲ期患者尿微量白蛋白的影響※

● 陳雪蘭 丘余良

糖尿病腎病(Diabetic Kidney Disease，DKD)是糖尿病患者最主要的微血管病變之一。據美國、歐洲和日本的透析登記資料顯示，DKD已經上升為終末期腎臟病的首位病因[1]。隨著糖尿病的發病率的上升，我國的腎臟替代治療患者中DKD的比例也逐步上升，更重要的是由于DKD患者的心腦血管的并發癥發生率高，即使行腎臟替代治療，其預后仍遠不如原發性腎臟病透析患者[2]。微量白蛋白尿是糖尿病腎臟損傷的主要證據，也是心血管事件的獨立危險因素?，F代研究表明[3]:糖尿病腎病導致白蛋白尿病理損害基礎主要在于:①腎小球毛細血管袢內皮細胞數目增加、結構異常;②腎小球基底膜增厚、正常的三層結構消失，導致電荷與孔徑屏障破壞;③腎小球足細胞相對密度下降、足細胞足突寬度增加;但是現代醫學在如何通過藥物干預治療糖尿病腎病、減輕病理損傷、減少蛋白尿，延緩腎臟病進展方面，目前仍然是個難題[4]。中醫藥在延緩DKD進展的治療中取得了一定的療效[5]，但是它能否在DKD的早期減少微量白蛋白尿、延緩腎功能的進展及其藥理機制仍需要進一步探討。

1 資料與方法

1.1 病例選擇標準 ①按WHO診斷分類標準(1999)[7]確診的2型糖尿病，并符合Mogensen DKD分期標準診斷[8]為糖尿病腎?、笃诨颊摺＂谥嗅t癥候診斷標準:中醫診斷標準根據《中藥新藥臨床研究指導原則》脾腎氣虛型標準[9]:神疲乏力，面色萎黃，納食減少，腹脹便溏，神疲體倦，少氣懶言，小便頻數，尿中泡沫增多，腰膝酸軟，頭暈耳鳴，舌質淡胖，舌邊有齒痕，舌苔白，脈沉緩。符合任何其中4條，加上舌脈，可以入組。③所有參加研究患者均在告知后簽署知情同意書。

1.2 病例排除標準 ①納入前1月內有感染、手術者或合并腫瘤患者;②合并全身感染癥狀者或常規檢查提示有感染者;③糖尿病酮癥或高滲患者。

1.3 研究對象來源與分組 入選Ⅲ期DKD患者80例均來源于2008年5月至2011年6月間福建中醫藥大學附屬人民醫院腎內科住院及門診患者。同時期脾腎氣虛患者約占DKDⅢ期患者45%，兩組患者在入組治療前均控制血糖達標。采用隨機數字化分組法，其中治療組40例，其中男24例，女16例，平均年齡51.70±9.24歲，糖尿病病史9.70±4.21年;對照組40例，其中男23例，女17例，平均年齡54.32±10.62歲，糖尿病病史9.52±4.60年;經齊同性檢驗，治療組與對照組在性別、年齡分布、糖尿病病史、白蛋白尿及腎功能損害程度上均具有可比性(P＞0.1)。

1.4 治療方法 ①對照組治療方法:接受嚴格的糖尿病飲食治療，原則為優質低蛋白、低磷、低脂。磷的攝入量不超過每日10mg/kg體重;每日熱卡入量約為147KJ/Kg體重;有合并高血壓者予以西藥降壓并控制血壓在135/85mmHg以下;口服或胰島素治療，使空腹血糖在7mmol/L左右，餐后2小時血糖9mmol/L左右，并糾正水、電解質、酸堿平衡失調。②治療組治療方法:治療組在對照組治療的基礎上加益腎降濁沖劑每次1包，每日三次，飯后半小時溫開水沖服。2組患者治療療程均為2個月。

1.5 益腎降濁沖劑的制備方法 將中藥按劑量比例加水煎煮兩次，每次1.5小時，濾液濃縮至1000ml，待冷卻至室溫，加乙醇使含醇量達60%，靜置24小時，過濾，回收乙醇后濃縮至稠膏(比重1.38～1.40)，加入無糖賦形劑，制粒，低溫干燥，整粒，分裝。益腎降濁沖劑每日劑量30g相當于中藥方:太子參15g，黃芪15g，茯苓 15g，白術 9g，澤瀉 15g，玉竹 12g，桑椹 12g，桑寄生15g，六月雪15g，大黃6g，懷牛膝12g，陳皮6g。

1.6 觀測項目 ①尿微量白蛋白測定:準確收集24小時尿，混合均勻并測量總尿量，留取50ml，放免法測定(具體操作嚴格按試劑盒說明書)并計算24小時總量;②肝功能、腎功能、糖化血紅蛋白、血脂測定:清晨空腹采靜脈血，常規處理后，由BECKMAN—C800全自動生化分析儀測定。③中醫診斷分型及癥狀積分由兩名主治以上中醫師評定(癥狀積分評價標準參考《中藥新藥臨床研究指導原則》[9]，評分后取平均值。④檢測與評價在治療前及治療2個月后進行。

1.7 療效評價標準 中醫療效評價標準參考《中藥新藥臨床研究指導原則》制定的療效評價標準:①顯效:臨床癥狀消失;尿白蛋白排泄率降至正?；蛳陆?/2以上，血糖、糖化血紅蛋白下降1/3或恢復正常，24h尿蛋白定量下降1/2以上;腎功能正常。②有效:臨床癥狀較治療前好轉;尿白蛋白排泄率、血糖、糖化血紅蛋白有所下降，但不足顯效標準，24h尿蛋白定量較治療前下降不到1/2;腎功能指標正常。③無效:臨床癥狀未改善或惡化;實驗室指標無變化或升高。

2 結果

2.1 脫落病例數 臨床觀察中對照組有2例、治療組有3例患者因失訪未完成觀察。

2.2 安全性觀察 兩組患者在治療過程未見肝功腎功能異常變化。

2.3 臨床療效及檢測結果見表1～表4。

表1 兩組患者治療前后中醫癥狀積分比較(±s)

表1 兩組患者治療前后中醫癥狀積分比較(±s)

注:*與治療前比較P＜0.05;#與對照組治療后比較P＜0.05。

組別 治療前 治療后治療組(n=37)對照組(n=38)21.23 ±4.69 20.31 ±5.62 12.43±4.79*#16.73 ±5.24*

表2 兩組患者治療前后24小時尿微量白蛋白比較(±s)

表2 兩組患者治療前后24小時尿微量白蛋白比較(±s)

注:*與治療前比較P＜0.05;#與對照組治療后比較P＜0.05。

組別 治療前(mg/24h) 治療后(mg/24h)治療組(n=37)對照組(n=38)265.23±32.34 270.31±25.23 112.43±24.38*#216.73±35.89*

表3 兩組患者治療前后實驗室指標比較(±s)

表3 兩組患者治療前后實驗室指標比較(±s)

注:治療組和對照組血肌酐、尿素氮、肌酐清除率、糖基化血紅蛋白治療前后均無明顯差異(P＞0.05);與對照組相比，治療組在血肌酐、尿素氮、肌酐清除率、糖基化血紅蛋白均無明顯差異(P＞0.05)。

治療組(n=37)對照組(n=38)觀察指標治療前 治療后 治療前 治療后尿素氮(mmol/L)6.51 ±1.21 6.23 ±1.34 6.82 ±2.04 6.67 ±1.93 4.52 ±2.32 4.68 ±1.58 4.30 ±7.13 5.07 ±1.63肌酐(umol/L) 86.01 ±14.12 84.02 ±13.21 82.30 ±11.21 85.10 ±10.13肌酐清除率(ml/min) 78.60 ±14.21 76.82 ±10.32 75.03 ±12.23 76.64 ±16.23糖基化血紅蛋白(%)

表4 兩組患者臨床療效比較(n·%)

3 討論

近幾年來，糖尿病腎病導致的終末期腎臟病在西方國家已經上升為透析患者的首要病因，在我國的終末期腎衰患者中DKD所占比例也呈明顯上升趨勢[1]。隨著透析、腎移植的開展和普及，DKD患者的預后有所改善，但其生存期及生活質量仍遠不如其他原發病導致的終末期腎病患者，主要原因在于DKD患者的心、腦血管并發癥發生率高[4，5]。微量白蛋白尿作為糖尿病腎臟損傷的主要診斷依據，也是心血管事件的獨立危險因子。它既是糖尿病、高血壓等因素導致血管內皮損傷的結果，長期的蛋白尿又將導致腎小管高代謝，是腎小管間質纖維化和腎功能進展的重要因素。盡管ACEI和ARB類的藥物在減少蛋白尿和延緩腎臟病方面的研究取得了很大進展，這些治療方案在臨床上也進行了推廣，但是多數DKD患者仍蛋白尿持續增加、腎功能逐漸惡化[10]。目前認為:糖尿病一旦出現腎臟的并發癥，進入終末期腎臟病是不可避免的，如何延緩DKD的進展，通過藥物干預以減少或減輕DKD患者的心腦血管病并發癥是我們防治DKD的關鍵。而中西醫結合防治糖尿病的優勢在于對它的并發癥的治療，特別是對于糖尿病血管并發癥的治療。

糖尿病腎病多屬于中醫文獻中描述的“腎消”、“消渴病水腫”“尿濁”范疇，近年來呂仁和教授稱之為“消渴病腎病”。本病的發生，主要是消渴日久，腎陰虧虛，腎體受損，腎陽不足，久則脾氣不足。脾主運化和輸布水谷精微，具有統攝、主肌肉、升清降濁等作用，為氣血生化之源。腎者，主蟄，封藏之本，精之處也。若脾虛化生精微不力，清濁不分，運化失職;或脾氣虛，統攝無力;或腎精虧，充養不足;或腎氣虧，封藏不固，使精微物質從尿中流失，成為蛋白尿。本病病位以腎為中心，又與脾密切相關，多屬本虛標實之證，本虛以脾腎氣虛為主，標實則多為濕濁、痰濁、氣滯、瘀血。我們在長期的臨床實踐中，針對消渴病腎病的病因及蛋白尿出現的機理，采用益腎健脾、利濕降濁的中藥治療脾腎氣虛型DKD患者的蛋白尿，在改善臨床癥狀同時，發現有減少蛋白尿作用，亦能延緩腎功能進展[11]。

益腎降濁沖劑是阮詩瑋教授臨床用于治療慢性腎臟病的經驗方[12]，方中以黃芪、太子參、茯苓、白術健脾益氣為君，桑寄生、桑椹滋補腎元為臣，佐以六月雪、大黃、車前子利濕降濁，當歸、丹參、懷牛膝活血化瘀，陳皮為使理氣助運，全方具有補益脾腎、降濁祛瘀的綜合功效，不但切中DKD本虛標實、以脾腎虧虛為本、以濕濁、瘀血為標的病機特點，而且使扶正不礙邪，祛邪不傷正。本研究結果顯示采用益腎降濁沖劑治療前后盡管腎功能未見明顯改善，但是患者的臨床癥狀得到明顯改善，而且尿微量白蛋白亦有明顯減少，這可能與觀察時間偏短有關。要了解本藥真正作用機制及普及于臨床，需要采用大樣本、多中心、長療程的隨機對照試驗，通過長期對腎臟功能進展、心血管事件進行隨訪觀察來進一步證實。

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