6-甲氧基-2-苯并噁唑酮合成工藝

馮菊紅，榮 霞，孟 熙，巨修練

(武漢工程大學化工與制藥學院，綠色化工過程教育部重點實驗室，湖北 武漢 430074)

0 引 言

苯并噁唑酮類化合物作為禾本科、毛莨科、玄參科、爵床科等植物次生物質的一種，在植物自我防御中起著重要的作用[1-2].其中從禾本科植物組織中提取到的6-甲氧基-2-苯并噁唑酮是一類活性較強的植物生長調節劑，并在植物遇到病、蟲傷害時發揮保護作用[3-5].

文獻報道6-甲氧基-2-苯并噁唑酮的合成是以3-甲氧基苯酚為起始原料，在丙酸中選擇性地被硝酸硝化生成5-甲氧基-2-硝基苯酚，再在鈀碳的催化下用甲酸鉀將其還原生成4-甲氧基-2-羥基苯胺.在氮氣保護下，4-甲氧基-2-羥基苯胺與氯甲酸苯酯進行環和反應得到最終產物[6].但是在對該方法進行中試的實驗中，筆者發現甲酸鉀的活性不是很強，當大量還原5-甲氧基-2-硝基苯酚時，還原反應常常不能進行完全.而在最后的環合反應中，使用氯甲酸苯酯作為酰化劑，對于工業生產來說成本較高.因此筆者參考了相關文獻[7-8]，對還原反應和環合反應進行了改進.

首先在還原反應時，筆者選用了5％的鈀碳作為催化劑，氫氣作為還原劑.氫氣將5-甲氧基-2-硝基苯酚還原生成4-甲氧基-2-羥基苯胺后，可以不用分離易氧化的苯胺，直接與氯甲酸苯酯進行環合反應.但是用氫氣作為還原劑，還原反應時間較長，通常在常溫常壓下需要反應24 h.如果5-甲氧基-2-硝基苯酚的量超過20 g，反應時間還會延長，甚至需要增加壓力才能確保反應完成.因此筆者選擇其他的還原試劑.曾嘗試用鐵和鹽酸來還原硝基，雖然可以得到較好的效果，但是后處理時，反應生成的鐵泥(即四氧化三鐵)比較粘稠，不容易過濾，延長了抽濾時間，而還原產物4-甲氧基-2-羥基苯胺在空氣中容易被氧化.因此選用鐵作為還原劑，即造成后處理困難，又降低了還原產物的收率.筆者又選用了水合肼作為還原劑.同樣在5％的鈀碳催化下，采用水合肼作為還原劑，使反應在回流的狀態下進行2～3 h即可完成，反應時間大大縮短，并且由于使用水合肼，在反應中除生成氮氣不產生其他的副產物，因此后處理非常簡單，只需要通過過濾除去鈀碳再將濾液濃縮即可得到產物.

圖1 目標化合物的合成路線

還原反應生成的4-甲氧基-2-羥基苯胺在空氣中易于氧化，因此在環合反應中，需要使用氮氣保護.先將4-甲氧基-2-羥基苯胺和鹽酸形成相應的鹽酸鹽，再和尿素進行環合反應得到目標產物.在這步反應中，可以不使用任何反應溶劑，并且用尿素來代替氯甲酸苯酯，降低了生產成本.

1 實驗部分

1.1 儀器和試劑

X-4型數顯熔點儀；Bruker Advance核磁共振儀測定(CDCl3為溶劑，TMS為內標).

所用試劑均為化學純.反應過程采用TLC跟蹤(GF254薄板層析硅膠板，青島海洋硅膠干燥劑生產).

1.2 化合物的合成

1.2.1 5-甲氧基-2-硝基苯酚的合成 見文獻[6].

1.2.2 4-甲氧基-2-羥基苯胺的合成 在500 mL三頸燒瓶中，加入干燥的2-硝基-5-甲氧基苯酚20.8 g和144 mL無水乙醇，為淡紅色混濁液，加入質量分數5％鈀碳(430 mL)，加熱至70 ℃，緩慢滴加22 mL水合肼(質量分數85％)，反應維持溫度70 ℃，攪拌2 h.待反應完全后，冷卻，抽濾，濾液濃縮得到白色的固體13.9 g，產率81％.

1.2.3 6-甲氧基-2-苯并噁唑酮的合成 在氮氣保護下，將4-甲氧基-2-羥基苯胺13.9 g，加入10 mL濃鹽酸，攪拌，再加入18 g尿素，加熱至110 ℃，反應半小時.冷卻，加水200 g煮沸1 h，冷卻過濾，烘干得到黃色粗品9.9 g(產率60％)，以乙醇重結晶，得到淡黃色針狀晶體7.0 g，熔點152～153 ℃(文獻值[9]154 ℃).1H NMR(CHCl3δ) 3.80(3H,OCH3),6.70(1H,d,PhH),6.85(1H,s,PhH),7.20(1H,d,PhH).氫譜數據與文獻值[9]相符.

2 結果與討論

a.用水合肼還原得到的4-甲氧基-2-羥基苯胺，在空氣中不穩定，易被氧化.所以得到產物后應置于真空干燥箱中干燥，在惰性氣體保護下低溫避光保存.

b.在關環反應中，如果不使用氮氣保護，也可以得到目標產物，但是產物的顏色較深，通過重結晶只得到黃色的固體.

3 結 語

由3-甲氧基苯酚為起始原料，通過硝化、還原和關環反應得到6-甲氧基-2-苯并噁唑酮，通過薄板層析(TLC)和核磁氫譜(1H NMR)沒有監測到雜質.以鈀碳作為催化劑，水合肼作為還原劑，使得還原反應可以在較短的時間內完成；通過對環合反應的改進，以尿素代替氯甲酸苯酯作為甲酰化試劑，降低了生產成本.

參考文獻：

[1]Morrissey J P,Osbourn A E.Fungal resistance to plant antibiotics as a mechanism of pathogenesis[J].Microbiology Molecular and Biology Review,1999,63：708-724.

[2]Poupaert J,Carato P,Colacino E,et al.2(3H)-benzoxazolone and bioisosters as “privileged scaffold” in the design of pharmacological probes[J].Current Medicinal Chemistry,2005,12：877-885.

[3]Sam J,Valentine F L.Preparation and properties of 2-benzoxazolinones[J].Journal of Pharmaceutical Sciences,1969,58：1043-1054.

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[5]Campos F,Atkinson J,Arnason J T,et al.Toxicity and toxicokinetics of 6-methoxybenzoxazolinone (MBOA) in the European corn borer,Ostrinia nubilalis (Huebner)[J].Journal of Chemical Ecology,1988,14：989-1002.

[6]Maleski R J.Improved procedures for the preparation of 24-nitro-5- methoxyphenol and 6-methoxy-2(3H)-benzoxazolone from 3-methoxyphenol[J].Synthesis Communication,1993,23：343-348.

[7]Sicker D.A facile synthesis of 6-methoxy-2-oxo-2,3-dihydrobenzoxazole[J].Synthesis,1989,11：875-876.

[8]Nachman R J.o-Hydroxyphenylureas:Intermediates in the urea fusion synthesis of 2-benzoxazolinones[J].Journal of Heterocyclic Chemistry,1983,20：1423-1425.

[9]Nachman R J.Convenient preparation of 2-benzoxazolinones with 1,1-carbonyldiimidazole[J].Journal of Heterocyclic Chemistry,1982,19：1545-1574.