碳酸酯共聚物的合成與性能

齊 君，張 橋，鄒頭君，鄢國(guó)平，喻湘華，李 亮，郭慶中，杜飛鵬，劉 凡，周 麗

(綠色化工過(guò)程省部共建教育部重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室，武漢工程大學(xué)材料與工程學(xué)院，湖北 武漢 430074)

0 引 言

聚乙二醇(PEG)具有良好親水性、溶解性、低毒性，以及無(wú)抗原性和免疫原性等優(yōu)越的性能，已在生物醫(yī)學(xué)領(lǐng)域得到廣泛的應(yīng)用[1-2].將PEG引入聚合物中可得PEG改性的共聚物，不僅可以提高聚合物的親水性，而且還可以通過(guò)改變PEG含量來(lái)調(diào)節(jié)共聚物的各種性能[3-5].

脂肪族聚碳酸酯有低毒性、良好的生物相容性、表面溶蝕性與生物降解性，目前已被廣泛的用作為一類理想的生物醫(yī)用材料.聚碳酸酯一般可以由縮聚、環(huán)氧化合物與二氧化碳加聚，以及環(huán)狀碳酸酯開(kāi)環(huán)聚合三種方法合成[6-9].與縮聚反應(yīng)相比，開(kāi)環(huán)聚合反應(yīng)沒(méi)有副產(chǎn)物(如小分子)生成，可制備窄分散度、高分子量聚合物，是合成可生物降解聚碳酸酯、聚酯等的常用方法[10-12].

本文用PEG (Mn=4 000)引發(fā)9-苯基-2,4,8,10-四氧螺[5,5]十一烷-3-酮(PTC)進(jìn)行開(kāi)環(huán)共聚反應(yīng)，合成側(cè)鏈含芐氧基的脂肪族碳酸酯共聚物，然后用10%Pd/C催化劑對(duì)共聚物進(jìn)行氫化還原反應(yīng)，得到部分側(cè)鏈含羥基的聚碳酸酯.羥基功能基團(tuán)的引入，不僅增加共聚物的親水性，而且有利于鍵連腫瘤靶向基團(tuán)、藥物等，或者進(jìn)行其他化學(xué)修飾.所得聚合物經(jīng)過(guò)1H NMR、GPC、FT-IR、UV等結(jié)構(gòu)表征，并研究了聚合物的體外釋藥性能.具體合成路線如圖1.

圖1 碳酸酯共聚物的合成路線

1 實(shí)驗(yàn)部分

1.1 儀器和試劑

實(shí)驗(yàn)所用試劑均為分析純?cè)噭妆?、四氫呋?THF)均經(jīng)過(guò)加入鈉回流干燥，然后再常壓蒸餾備用.三乙胺用鄰苯二甲酸酐回流，然后用CaH2干燥，最后常壓蒸餾備用.PEG (Mn=4 000)在油水分離器中用甲苯回流除水干燥備用.辛酸亞錫為Aldrich Chemical Co.產(chǎn)品，用前經(jīng)過(guò)減壓蒸餾純化，然后溶于干燥的甲苯中配成0.1 mol/L的溶液備用.

聚合物分子量及其分布在配備2695D分離組件的Waters凝膠滲透色譜儀(GPC)上測(cè)定，用聚苯乙烯作為標(biāo)樣，DMF作為流動(dòng)相，流速為1 mL/min，柱溫為35 ℃. FT-IR用Nicolet iS 10 FT-IR紅外光譜儀測(cè)定，UV用UNIC-2802H UC/Vis紫外可見(jiàn)分光光度計(jì)測(cè)定.材料表面接觸角用上海梭倫Automatic Contact Angle Meter SL200B測(cè)定.環(huán)狀碳酸酯9-苯基-2,4,8,10-四氧螺[5,5]十一烷-3-酮(PTC)的合成按文獻(xiàn)[13]合成.

1.2 共聚物的合成

碳酸酯共聚物由PEG (Mn=4 000)和環(huán)狀碳酸酯單體PTC在真空條件下，以辛酸亞錫為催化劑經(jīng)本體開(kāi)環(huán)聚合而制備，其聚合反應(yīng)單體投料比[PTC]∶[EG]分別為2∶1，1∶1，1∶2.將PEG和PTC(摩爾總量0.012 mol)、120 μL辛酸亞錫無(wú)水甲苯溶液(0.1 mol/L)，依次加入帶磁子的干燥聚合管中，然后減壓除去溶劑，再通氬氣，減壓抽真空，如此反復(fù)幾次.最后將真空密封的聚合瓶在恒溫(180 ℃)條件下反應(yīng)24 h，再用適量的二氯甲烷溶解產(chǎn)物，過(guò)量的石油醚重沉淀，過(guò)濾后真空干燥得淡黃色固體.

1.3 共聚物的氫化還原反應(yīng)

將2.34 g 共聚物(聚合反應(yīng)單體投料比為[PTC]∶[EG]=2∶1)溶于60 mL N,N-二甲基甲酰胺和甲醇的混合溶劑(3∶1, 體積比)，加入0.35 g 10%Pd/C，在常壓下通入足量的氫氣，在60 ℃下反應(yīng)48 h.過(guò)濾除去催化劑，減壓蒸干溶劑，然后用正己烷沉淀，過(guò)濾收集沉淀，將固體在45 ℃下真空干燥48 h，得到部分側(cè)鏈含羥基的碳酸酯共聚物1.92 g，產(chǎn)率為79%.另外聚合反應(yīng)單體投料比[PTC]∶[ EG] 為1∶1，1∶2的共聚物的氫化還原實(shí)驗(yàn)采用相同的方法進(jìn)行.

1.4 聚合物的體外釋藥實(shí)驗(yàn)

將100 mg共聚物與10 mg 5-氟尿嘧啶溶解于四氫呋喃中，然后置于表面皿中讓溶劑自然揮發(fā)，再將所得固體先壓片，然后放在透析袋(截留分子量8 000～12 000)中.將此透析袋放在盛有100 mL的磷酸鹽緩沖溶液(pH 7.4, 0.1 mol/L, PBS)的錐形瓶中，將瓶口密封，最后將錐形瓶置于溫度為37 ℃恒溫振蕩器中振蕩.每隔一段時(shí)間從錐形瓶中取出25 mL溶液，并補(bǔ)加25 mL PBS溶液.利用5-氟尿嘧啶在紫外光譜265 nm處具有特征吸收峰，測(cè)定取出溶液在265 nm處的紫外吸光度，對(duì)照5-氟尿嘧啶在PBS溶液中的紫外吸光度標(biāo)準(zhǔn)曲線，計(jì)算出所取溶液的5-氟尿嘧啶的濃度，并作出藥物釋放率隨時(shí)間的變化曲線.

2 結(jié)果與討論

2.1 結(jié)構(gòu)表征

圖2 碳酸酯共聚物的紅外光譜圖

圖3 碳酸酯共聚物的紫外光譜圖

圖4 碳酸酯共聚物的核磁圖

圖5 部分還原后的碳酸酯共聚物的核磁圖

2.2 聚合物GPC和WAC結(jié)果

表1為投料比對(duì)碳酸酯共聚物還原前后分子量和接觸角的影響.由表1可知與未經(jīng)還原的碳酸酯共聚物相比，經(jīng)還原的碳酸酯共聚物的水接觸角有了較大降低，這是因?yàn)榱u基的引入使聚合物的親水性有了較大的提高.

表1 投料比對(duì)聚碳酸酯共聚物還原前后分子量和接觸角的影響

2.3 共聚物的體外釋藥性能實(shí)驗(yàn)

藥物的釋放率隨時(shí)間的變化關(guān)系，也即共聚物的降解速率，如圖6和圖7所示:

圖6 載有5-氟尿嘧啶的未還原碳酸酯共聚物的累積釋藥率隨時(shí)間變化曲線

圖7 載有5-氟尿嘧啶的還原的碳酸酯共聚物的累積釋藥率隨時(shí)間變化曲線

實(shí)驗(yàn)結(jié)果表明，以本體開(kāi)環(huán)聚合反應(yīng)制備的碳酸酯共聚物作為藥物控制釋放體系的載體，在初始階段藥物的釋放速率較快，隨著時(shí)間的增加，藥物釋放速率趨于平穩(wěn)，經(jīng)過(guò)30天的釋藥后未經(jīng)還原的碳酸酯共聚物P(PTC-co-PEG)([PTC]∶[EG]=2∶1,1∶1,1∶2)的累積釋藥率分別為51.92%、41.97%、35.44%.然而，還原后的碳酸酯共聚物P(PTC-co-PEG)([PTC]∶[EG]=2∶1,1∶1,1∶2)的累積釋藥率分別為62.55%、53.05%、44.25%.這可能是因?yàn)榱u基的引入提高了聚合物的親水性，加快了聚合物的釋藥速率.

3 結(jié) 語(yǔ)

本文采用本體開(kāi)環(huán)聚合反應(yīng)合成了一系列側(cè)鏈含芐氧基團(tuán)的碳酸酯共聚物，然后用10%Pd/C對(duì)聚合物進(jìn)行氫化還原反應(yīng)，得到側(cè)鏈含有羥基的共聚物.對(duì)共聚物進(jìn)行了結(jié)構(gòu)表征與藥物控制釋放實(shí)驗(yàn).結(jié)果表明，碳酸酯共聚物具有良好的藥物緩釋性能，且釋藥速率穩(wěn)定.與未經(jīng)還原的碳酸酯共聚物相比，經(jīng)氫化還原后碳酸酯共聚物的親水性和藥物釋放速率得到了明顯的提高.

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