腦利鈉鈦在多種疾病進程中的綜合評估作用

武彩娥

利鈉肽是心血管系統分泌的肽類，其主要功能是調節心血管系統的穩定，隨著利鈉肽類基礎研究的深入和其臨床應用的拓展，人們發現利鈉肽系統的作用并不僅局限于利尿、利鈉、舒張血管，還具有抗心肌纖維化、調節炎癥反應、脂肪生成等多種作用。

利鈉肽系統起碼由3個配體及其受體組成［1］:心房利鈉肽(atrial natriuretic peptide，ANP)，腦利鈉肽或B型利鈉肽(brain natriuretic peptide，BNP)和 C型利鈉肽(C－type natriuretic peptide，CNP)，及其利鈉肽受體(natriuretic peptide receptor，NPR)，包括鳥苷酸環化酶A受體(guanylate cyclase A，NPR－A)，鳥苷酸環化酶B受體(guanylate cyclase B，NPR－B)和清除作用 C 受體(NPR－C)。ANP、BNP 和 CNP 這 3個配體都有受體選擇性。ANP為鈉尿肽的原型，主要由心房，也可以由心室及中樞神經系統產生，并分泌入循環，作為一種心臟激素。CNP主要分布于中樞神經系統和垂體［2］，心臟和血漿難以測量。BNPs是近年來研究及應用較為廣泛的心臟激素，越來越多的資料表明，血漿BNPs水平是集血流動力學異常、炎癥和預后狀態的綜合指標。下面就BNPs基礎研究和臨床應用方面進行綜述。

1 BNPs的基礎研究

BNPs包括了BNP及其代謝產物BNP前體(proBNP)、氨基末端proBNP(NT－proBNP)。BNP 首先是從豬腦分離而出，因物種不同其分子大小不同。在人和鼠類，產生BNP最重要的位置是心室，BNP也可作為心臟激素釋放入循環系統。BNP的基因存在于1號染色體短臂的末端，它包括3個外顯子和2個內顯子。BNP通過與內皮細胞、平滑肌細胞、心肌細胞、腎臟內皮細胞、成纖維細胞上的NPR－C結合發揮作用或被清除。proBNP由108個氨基酸組成，存在于心室肌的一些分泌顆粒中。通常當心室肌受到牽張或室壁壓力增大時，儲存的proBNP即分泌釋放，并很快分解為無活性的由76個氨基酸組成的NT－proBNP和有內分泌活性的32個氨基酸組成的BNP。多種因素調節BNP基因表達和分泌，如血管緊張素Ⅱ、內皮素、細胞因子尤其是白細胞介素 1β(interleukin－1beta)、促心肌素1以及白血病抑制因子等。NPR－A大量存在于大血管，BNP通過與具有高度親和力的靶細胞表面受體NPR－A相互作用，發揮利鈉、利尿、降壓及舒張平滑肌的作用，是腎素－血管緊張素－醛固酮系統的天然拮抗劑，也可抵制后葉加壓素及交感神經的保鈉、保水、升壓作用。除此之外，BNP還通過細胞外信號相關酶的信息系統抑制纖維化反應，如抑制轉化生長因子誘導的細胞分化和膠原、纖連蛋白的產生，對心肌纖維化有直接的抑制作用。

生理狀態下，正常人群的血漿BNP水平大約為血漿ANP水平的1/6，BNP從循環中清除的速度也明顯慢于ANP。年齡、性別、遺傳因素均可以影響BNP的水平。NT－proBNP主要在腎臟清除。由于BNP分子量小、體內半衰期短(22 min)、體外穩定性差，在EDTA抗凝血漿中，室溫2 h下降20%、4 h就迅速降解、4℃ 24 h降解、－20℃半衰期可以延長至48 h。因此標本采集后應立即冰浴送檢、4℃離心、上機后0.5 h完成檢測。

2 BNPs在心血管疾病中的臨床意義

在心力衰竭(心衰)、腎功能衰竭(腎衰)、高血壓、感染和炎癥等病理狀態下，不僅BNP分泌顯著，而且BNP從循環中清除的速度也受到不同程度的影響，從而導致其血漿水平的顯著升高。近年來，隨著BNP臨床應用的擴展，發現許多影響心臟整體功能、心肌功能的疾病，均伴隨有 BNP或其代謝產物NT－proBNP 的升高。

2.1 BNPs與冠心病 BNP的水平可以作為評價冠心病、心絞痛患者冠狀動脈病變的嚴重程度、心絞痛危險分層和心功能分級的輔助指標;當發生心肌梗死時，血漿BNP升高，楊躍進等［3］隨訪了264例急性心肌梗死(AMI)，同時評價肌酸激酶同工酶(CK－MB)、BNP等指標作為預測死亡的價值，結果發現與傳統指標相比，BNP水平能夠預測AMI患者心源性死亡的風險，且預測作用最佳。最近的證據也表明:血漿BNP水平微小的升高是冠心病患者心臟事件和死亡的長期危險因子。

2.2 BNPs與充血性心衰 BNPs在心功能不全患者的診斷、治療和進展評估方面發揮著越來越廣泛的作用。BNPs與血流動力學參數［4］，心衰存活分數、心衰患者再住院的風險等顯著相關。充血性心功能不全患者，由于壓力及容量負荷的增加，心室壁受到拉伸，心房和心室的心肌細胞合成和釋放ANP、BNP增多，使循環中 ANP、BNP以及 N－末端的 NT－proBNP、NT－proANP 均增加。但是經質譜法檢測到的急性失代償心衰患者血液循環中BNP，與內源性BNP的分子結構略有差異，提示心衰患者血漿BNP活性可能下降或是已經失活。急性心衰患者循環BNP水平不僅與心室壓力、容積負荷有關，而且也與NYHA功能分級有關，盡管通過BNP水平尚難以辨別心衰是失代償性還是代償性的。

基于BNP水平的心衰相關癥狀鑒別診斷表明:一系列非心臟因素也能夠導致BNP中度升高(血漿100～400 pg/ml)，因此，當 BNP或NT－proBNP升高時，仍然需要通過超聲心動圖明確心衰的病因學。Bettencourt等［5］研究結果顯示，在心臟舒張功能不全缺乏合適診斷標準的情況下，檢測血漿BNP水平將有助于心臟舒張功能不全的診斷。但是，由于它對收縮性心衰和舒張性心衰兩者無鑒別意義，只有在排除了收縮性心衰的基礎上，BNP濃度的升高對舒張性心功能不全才有一定的診斷價值，故BNP應與超聲心動圖等其他檢查手段結合起來應用。研究結果顯示:同對照組相比較，充血性心衰患者，尿液NT－proBNP分泌降低，并且與血漿NT－proBNP負相關。在充血性心衰患者，尿液NT－proBNP與腎血流量相關而不是與估測的腎小球濾過率相關。充血性心衰患者 NT－proBNP抬高需要從心肌負荷的增加和尿排泄的減少兩方面來解釋。

一般來說，急性呼吸困難病人BNP血漿水平＜100 pg/ml可以作為診斷急性心衰的負向預測值，然而，在＞20%的長期穩定的慢性心衰病人，可以觀測到正常水平的標記物，也就是說，對心臟病人BNP水平升高并無嚴格特異性，同樣在慢性代償的充血性心功能不全，血漿BNP的變化缺乏敏感性［5］。

2.3 BNPs在圍手術期心腎功能狀態的預后評估 BNPs在圍手術期心腎功能預測方面有很大的價值［6］。在外科進行心肺轉流術(cardiopulmonary bypass，CPB)病人，其術前及術后第3天BNP與CI有顯著的負相關，術前高水平的BNP是圍手術期心腎功能損害的潛在的危險因子，術前及術后測量利鈉肽類能夠幫助預測心臟手術病人術后心臟功能和預后不良事件，而且，能夠進一步提高常規危險評估手段預測預后的水平。

2.4 BNP在心律失常發生及轉復中的預測價值 術前BNP或NT－proBNP水平能夠預測心臟外科手術后房顫發生的概率;聯合BNP、C反應蛋白及前膠原還能夠評估心肌梗死后置入埋藏式心臟轉復除顫器患者發生室速的危險。

Wozakowska－Kaplon 等［7］共 觀察了43例成功進行電轉復的無心衰患者，與無房顫的對照組相比較，持續房顫患者的基礎 NT－proBNP和BNP水平升高，電轉復24 h后，血漿BNP水平下降，而 NT－proBNP無明顯降低。在隨后的18月隨訪期間，21例(49%)患者仍維持竇性節律;在持續性房顫患者血漿NT－proBNP和BNP水平升高;竇性節律轉復和血漿BNP降低相關，而與NT－proBNP無關?；€水平的BNP和NT－proBNP并不能預測長期竇性節律的保持［7］。

2.5 BNPs與瓣膜性疾病 早期瓣膜性疾病患者往往缺乏臨床癥狀，而BNPs能夠較早地反映瓣膜性疾病可能存在及其嚴重程度，升高的BNPs水平與心功能的代償能力、瓣膜疾病的嚴重程度以及臨床預后有關［8－9］。BNP 水平與主動脈瓣狹窄的嚴重程度指標如跨瓣壓差、瓣口面積等相關，同樣與左室后負荷相關(如收縮末室壁厚度、左室肥厚的程度)，與左室射血分數(EF)呈負相關。Gerber等［10］研究了跨瓣壓差＞25 mmHg的主動脈瓣狹窄患者，其狹窄程度、左室腔、右室大小、右室壓力與 BNP、NT－proBNP 密切相關。二尖瓣狹窄患者血漿BNP濃度升高，而在成功地球囊擴張后血漿水平下降;而在二尖瓣關閉不全患者血漿BNP水平升高，但是無法區分缺血還是非缺血引起，在可疑左室功能減退患者的血漿BNP水平與二尖瓣關閉不全的嚴重程度相關［11］。

目前對孤立性重度三尖瓣反流(TR)患者的血漿BNP水平的決定因素，以及BNP水平變化在瓣膜修復手術后轉歸的預測價值了解很少。Yoon等［12］研究小組前瞻性地選擇了39例進行瓣膜修復術的重度孤立TR患者，線性回歸分析顯示左室EF和右室舒張末容積是BNP水平最重要的決定因素(P＝0.002，R2＝0.315)。根據受者作用特征(ROC)曲線，以截斷值200 pg/ml來預測術后心性死亡，其敏感度為80%，特異性為85%，BNP＜200 pg/ml患者的1年生存率為96%，而BNP≥200 pg/dl患者的生存率為53%(P＝0.001)。升高的BNP預示著修復術后不良事件發生的增加，因此，BNP水平應該納入孤立性TR病人臨床評估和危險分層過程中。

2.6 BNPs與心肌炎癥 在心肌炎癥反應過程中，炎癥反應產生相對特異性的細胞因子，導致了心臟ANP和BNP產生失調，而這一進程是血管緊張素Ⅰ受體依賴的［13］。心臟BNP產生與炎癥及血管緊張素Ⅱ相關，一系列的體內試驗表明在心肌炎癥反應過程中BNP上調。在心臟同種異體移植排斥反應中，心肌炎癥反應導致的BNP升高顯著不同于心肌炎容量或壓力負荷增加導致的BNP上調，因為在后兩者的病理過程中，心臟ANP、BNP的產生、血漿水平均是增加的，而選擇性的血漿BNP增加，可能是炎癥的常見特征。事實上，血漿 ANP和BNP的檢測可能用于區分病人是由于激素水平升高還是容量負荷過重(可以導致上述兩種激素的增加)，在無血流動力學變化的膿毒血癥病人，僅顯示BNP血漿水平的升高，提示炎癥反應。

3 BNP在非心血管疾病中的臨床意義

3.1 BNPs與呼吸系統疾病 右心室是BNP的產生場所，而肺循環的內皮細胞又是BNP的主要代謝場所。在呼吸系統疾病過程中，肺臟對BNP清除能力降低，因此 BNP可表現為不同程度的升高。

BNPs與原發性肺動脈高壓(PPH):PPH是一進行性疾病，最終導致右心衰和死亡。血漿BNP水平與PPH病人的功能降低密切相關，并平行于肺動脈血流動力學的變化及右心衰的進展，連續監測血漿BNP濃度有助于我們提高對PPH病人的管理。通過對特發性肺動脈高壓患者進行長期隨訪［14］，測量其肺動脈血流動力學改變、功能指標，包括6 min步行距離，以及基礎及平均(12.6±1.5)月隨訪期后的血漿BNP水平，發現隨著BNP水平的升高，平均肺動脈壓和肺阻力指數增加，平均6 min步行距離減少，表明疾病的進展平行于BNP水平的升高，BNP可以作為特發性肺動脈高壓患者隨訪評估的指標。通過應用超聲心動圖及 BNP、NT－proBNP來監測肺動脈高壓的發生及進展，能夠保證早期治療的及時性［15］。

BNPs與睡眠呼吸暫停綜合征:Sariman等［16］前瞻性研究了 16例睡眠呼吸暫停綜合征患者和10例對照者(無過敏性疾病)，測量其血漿 proBNP、纖維蛋白原、D－dimer等指標，結果表明夜間氧非飽和的間期長短同樣與proBNP、纖維蛋白原相關。

BNPs與胸水的鑒別:胸水NT－proBNP對區別心源性和非心源性胸水有較高的精確性，是一個有用的生物標志物。Janda等［17］的meta分析表明:胸水 NT－proBNP 6140 pg/ml是判斷心源性的標準。

BNPs不僅可作為評估慢性肺心病患者右心室功能不全嚴重程度的指標之一，而且升高的BNP水平可能預示著肺心病急性加重期。

3.2 BNPs與膿毒血癥 膿毒血癥致炎細胞因子上調、心肌功能異常等因素都可導致血漿BNP水平升高。Kandil等［18］將 49 例患者分成3組，其中包括13例膿毒血癥性休克患者，18例早期膿毒血癥患者和18例年齡相一致的健康對照受試者。在排除感染性休克合并充血性心衰或腎衰患者后，應用序貫性器官衰竭評估評分系統決定膿毒血癥的程度。隨后對膿毒血癥患者進行了21 d的隨訪期，在膿毒血癥確診時、患者病情改善或惡化時測量血漿BNP水平。同另外2組相比較，入院時膿毒血癥性休克患者已有顯著升高的BNP水平，而單純膿毒血癥患者，其早期BNP水平并無顯著升高。感染性休克患者血漿BNP水平與序貫性器官衰竭評分成正相關，另外，BNP水平還能夠預測膿毒血癥生存，因此作者認為，BNP不僅是獨立于充血性心衰、預測膿毒血癥嚴重性的指標，而且也是膿毒血癥休克死亡的預測因子。

多數研究表明，嚴重敗血癥及感染性休克患者的 BNP或 NT－proBNP水平升高伴隨有左室功能降低。也有研究表明:膿毒血癥時血漿BNP水平升高并不總是伴有左室功能減退。最新的一項關于嚴重敗血癥及感染性休克的前瞻性研究顯示，住院第1天、第2天和第4天，BNP顯著升高，而唯獨嚴重敗血癥患者在診斷第2天BNP水平顯著升高并且與血流動力學參數如右房壓、肺動脈壓、肺毛細血管楔壓、左室搏出作功指數、不良預后顯著相關。揭示了膿毒血癥患者血漿BNP與血流動力學變量之間可能并不存在一個可預測的相互關系。另一項研究比較了敗血癥、感染性休克和急性心衰3組患者proBNP的水平，他們發現3組之間腦鈉肽的水平是相近的，盡管3組有不同的血流動力學類型。

因此，多個病理生理學機制而非僅僅心肌功能障礙影響了BNPs的變化，尤其是前炎癥因子可能使BNP的水平升高，去除細胞因子能夠降低血漿BNP;此外，在膿毒血癥患者，內皮參與BNP清除的途徑被抑制;膿毒血癥過程中，治療干預中機械通氣對血管系統有多方面的影響，如BNP水平和呼吸參數的相關性，如呼氣末正壓(PEEP)和PaO2/FiO2比值、BNP和 PEEP負相關等?？傊瑖乐啬摱狙Y和感染性休克患者BNPs水平升高，當解釋嚴重膿毒血癥和感染性休克血循環中的BNPs抬高時，不僅應該注意血流動力學狀態，也應該注意是否伴隨有感染的發生及治療干預的影響。

3.3 BNPs與風濕活動 風濕性關節炎與心衰的發生率增加有關。一項對90例風濕性關節炎患者和31例健康對照者的研究表明:風濕性關節炎患者DAS28評分和血漿BNP顯著相關［19］;在這項研究中，根據DAS28評分將風濕性關節炎患者分成3組，DAS28極活動組(DAS28＞5.1)，較中度活動組(3.2＜DAS28＜5.1)或非風濕活動組(DAS28＜3.2)有顯著升高的BNP水平(均 P＜0.01)。非風濕活動的風濕性關節炎患者BNP的中位數與對照組無顯著差異;提示無心臟疾病的風濕性關節炎患者較健康對照者有顯著升高的血漿BNP水平，而風濕活動越明顯，BNP水平越高，提示炎癥細胞因子可能對心肌細胞有直接的效應。

3.4 其他 另外甲狀腺功能亢進等疾病狀態下可能出現BNPs水平升高［20］。BNPs在非充血性心臟衰竭模型中的描述和應用見圖1［21］。

圖1 BNPs水平升高的原因和機制

綜上所述，BNPs水平升高是威脅生命狀態包括全身炎癥狀態的共同標志，而不僅是心臟功能狀態的標志;血漿BNPs水平是集血流動力學異常、炎癥和預后狀態的綜合評估指標。

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