某院質子泵抑制劑灰色關聯分析與評價﹡

張 磊 潘亞娟 馬愛玲 趙寧民▲ 張海峰 趙金鳳

1.河南省人民醫院藥學部臨床藥學室，河南鄭州 450003；2.河南省人民醫院心內科， 河南鄭州 450003

質子泵抑制劑是臨床上治療胃和十二指腸潰瘍、胃食管反流病（GERD）、吻合口潰瘍和卓-艾綜合征（ZES）等酸相關性疾病的首選藥物，它通過高效快速抑制胃酸分泌和清除幽門螺旋桿菌達到快速治愈潰瘍的目的[1]。為了解住院患者PPI使用情況，促進臨床合理用藥，筆者通過橫斷面研究，并采用灰色關聯分析的方式，從循證醫學角度對某綜合性三級甲等醫院住院患者規定時間內PPI的使用情況進行分析評價。

1 資料與方法

1.1 資料來源

利用該院信息系統住院藥房管理子系統、住院醫囑管理子系統及住院病歷管理子系統，按藥品名稱分別檢索2010年9月15日、10月15日、11月15日及12月15日0～24時使用PPI的醫囑。

1.2 評價標準及評價藥物

合理性評價標準為《中國藥典》（2010年版）、藥品說明書、英國國家健康暨臨床醫學研究院（national institute for health and clinical Excellence，NICE）發布的質子泵抑制劑臨床應用指導原則。評價藥物為奧美拉唑、蘭索拉唑、泮托拉唑、埃索美拉唑、雷貝拉唑。

1.3 統計學處理

本研究采用橫斷面研究的方式，分別抽查2010年9月15日、10月15日、11月15日及12月15日0～24時使用PPI的醫囑，對其使用情況進行分析。用Excel的形式導出并統計使用該藥品患者的性別、年齡、科室等信息。統計醫囑總數、單用和合并用藥醫囑數、不同劑型各自醫囑總數。

1.4 分析方法

本研究采用灰色關聯分析，以醫囑合格率為自變量，各PPI療程、用藥時間、用量、適應證用藥、聯合用藥5個因素為因變量對抽查醫囑進行相關性分析。

1.4.1 設定序列 設以醫囑合格率為母序列X0（t），療程合格率為子序列X1（t）序列，用藥時間合格率為子序列X2（t）序列，用量合格率為子序列X3（t）序列、適應證用藥合格率為子序列X4（t）序列、聯合用藥合格率為子序列X5（t）序列求灰色相對關聯度，其中 t=1，2，3，4。X0（t）=（92.5%，92.5%，96.0%，96.2%）；X1（t）=（92.2%，91.8%，95.9%，95.2%）；X2（t）=（93.0%，92.7%，96.0%，96.8%）；X3（t）=（91.8%，91.1%，94.9%，95.1%）；X4（t）=（95.3%，95.8%，98.1%，98.9%）；X5（t）=（90.2%，90.9%，95.0%，94.8%）。

1.4.2 求關聯系數 灰色關聯系數Rij體現了第i個子序列與母序列在t時刻的關聯情況。Rij =（|Δmin| +ρ|Δmax|）/（|Δij|+ρ|Δmax|），式中 i=1，2，3，4，5；j=1，2，…，t；ρ 為分辨系數，作用是提高關聯系數之間的顯著性差異，通常取ρ=0.5。

1.4.3 關聯度 計算關聯度并根據關聯度大小進行排序，關聯度計算方法為Ri =1/N ΣNRij （i = 1，2， 3， 4； j = 1 ，2 ， …，N），關聯度越接近于1，說明關聯程度越大。

2 結果

2.1 抽查醫囑

共抽查規定時間內使用奧美拉唑、蘭索拉唑、泮托拉唑、埃索美拉唑、雷貝拉唑的醫囑2 149條，其中上述5種藥物單用醫囑占16.2%，與其他藥物聯用醫囑占83.8%。各藥占全部醫囑的百分比見表1。

表1 評價藥物使用品種排序

2.2 性別、年齡和科室分布

女性患者醫囑占48.1%，男性患者醫囑占51.9%，差異無統計學意義。年齡段分布：≤12歲的醫囑占0.2%，12～20歲的醫囑占4.9%，20～60歲的醫囑占67.1%，≥61歲的醫囑占27.8%。科室分布見表2。

表2 評價藥物使用科室分布

2.3 灰色關聯分析結果

PPI療程、劑量、用藥時間、適應證用藥和聯合用藥與醫囑合格率的灰色關聯度分別為 0.740、0.788、0.697、0.711、0.556。從以上結果可以看出：PPI的劑量對醫囑合格率的關聯度最大；聯合用藥對醫囑合格率的相關度最小。8.1%的醫囑存在療程過長、單次劑量過大的問題，這是造成醫囑不合格的重要因素。臨床診斷與適應證相符的占95.0%，其中A藥、B藥和C藥最低，僅為93.1%、94.2%和94.5%。在不合格醫囑中，與臨床診斷完全不符的占不合格醫囑總數5.0%，醫生大意或者書寫不規范的占不合格醫囑總數58.0%，可能用于其他用途，臨床證明有效，但說明書沒有注明的占不合格醫囑總數的37.0%。同時應用兩種PPI的醫囑共有12份，占全部醫囑的0.6%。

3 討論

該院使用的PPI主要有5種，包括4種劑型。用量占前4位的均為注射劑型，占全部用藥的80.7%，這與靜脈用藥直接進入體循環、起效迅速有關，但相應的是靜脈用藥的內毒素、pH值和配伍等原因引起的不良反應也較口服多且嚴重[2]，加強靜脈用藥的監管是廣大醫務工作者所面臨的嚴峻問題。

由年齡分布結果可以看出，成年人醫囑占全部醫囑的67.1%，這與目前我國大部分成年人飲食不規律、工作壓力大及免疫力低下有關[3]，而老年也是胃腸疾病的高發階段，怎樣合理的安排飲食，也是廣大老年人需要關注的問題。以上PPI尚無兒童用藥經驗，如非必要，不建議12歲以下兒童服用。而C藥英文說明書中明確規定18歲及其以上才能服用。

由表2可以看出，消化內科醫囑占全部醫囑的61.2%，這與PPI類藥物的適應證相適應。腫瘤內科醫囑量占全部科室的第2位，這與腫瘤內科患者并發癥及患者化療后的不良反應有關。蔣鴻雁等[4]認為部分其他科室醫囑的適應證、臨床診斷與本科室業務并不相關，筆者部分認同，因為很多患者所患疾病并非只有一種，另外加上并發癥、藥品不良反應及醫生醫囑書寫不規范等因素，其他科室有時使用PPI是很有必要的，如為預防心血管內科介入手術使用氯吡格雷后的胃腸道反應使用PPI，就屬于合理醫囑[5]。

灰色關聯分析是根據因素之間發展態勢的相似或相異程度來衡量因素間的關聯程度的方法。如果比較序列的變化態勢基本一致或相似，其同步程度較高，即可以認為兩者關聯程度較大。

3.1 用藥劑量和療程

PPI的劑量對醫囑合格率的關聯度最大，是影響醫囑合格率的首要因素。臨床醫生多根據藥品說明書中的用法用量書寫醫囑，但國內很多藥品說明書對藥品的用法用量書寫較為模糊。8.1%的醫囑存在療程過長，單次劑量過大的問題，這是造成醫囑不合格的兩大重要因素。超療程和大劑量使用問題嚴重，需要引起臨床重視。

3.2 適應證

本次調查發現，在所有調查醫囑中，臨床診斷與適應證相符的占95.0%，其中A藥、B藥和C藥最低，僅為93.1%、94.2%和94.5%，這與這3種藥物使用最多有關。在不合格醫囑中，與臨床診斷完全不符的占不合格醫囑總數5.0%，如患者診斷為肺炎，但用藥卻是泮托拉唑。醫生大意或者書寫不規范的占不合格醫囑總數58.0%，如診斷胃炎藥品為奧美拉唑和克拉霉素，診斷范圍過于寬泛。可能用于其它用途，臨床證明有效，但說明書沒有注明的占不合格醫囑總數37.0%。但這類醫囑需區別對待，因為這類使用是醫生根據自己的實踐經驗摸索出來的，是經過大量臨床事實證明的，臨床藥師不能僅依據說明書判定醫囑是否合格，更應該尊重事實，根據循證醫學分析，合理評價醫囑。

3.3 用藥時間

除A藥和I藥外，其他PPI均為Qd給藥，而在Qd給藥的PPI中，僅H藥說明書中明確規定晨服，其他PPI現有說明書中均沒有提及具體給藥時間。但馬建軍等[6]報道奧美拉唑晚間給藥時消化性潰瘍患者的潰瘍愈合率高于早晨給藥，且副作用更低。筆者認為，遵循證醫學理論，應結合PPI的種類以及患者的臨床癥狀綜合考慮，如患者癥狀是白天酸濃度高，則宜清晨用藥，如患者易出現夜間酸反跳，則應該晚間用藥，盡量給予患者個體化用藥，而不能機械的依據說明書，這也是臨床藥師的職責。

3.4 聯合用藥

聯合用藥不合理的因素較多，詳述如下。

3.4.1 同時應用兩種PPI 有些醫生僅習慣性地將關注點放在藥品的適應證和用法用量上，而忽略了藥品的類別和藥理作用機制，在治療消化系統疾病的過程中，在單種藥品不起效的情況下，只是簡單地根據適應證將幾種消化系統藥物同時開出，導致重復應用藥理作用相同的藥物。這種醫囑共有12份，占全部醫囑的0.6%。

3.4.2 PPI和其他藥品的合理聯用 盡管PPI和H2受體拮抗劑的藥理作用機制并不相同，也有少量文獻指出在治療復雜及難治性胃腸疾病時PPI和H2受體拮抗劑可以聯用，但循證醫學研究顯示，目前尚缺乏足夠的臨床實踐證明此聯用有效[7]。PPI與克拉霉素、鉍劑和阿莫西林等三聯使用清楚幽門螺桿菌是目前臨床上使用最多的[8]，占全部聯合用藥醫囑的56.2%，也是目前臨床上比較成熟的用法。在聯合應用的醫囑中，奧美拉唑是使用最多的，但根據黃偉等[9]所做的成本效果分析中，所有PPI中奧美拉唑在幽門螺桿菌的清除和抑制胃酸方面效果是最差的，雷貝拉唑最好，泮托拉唑次之，與臨床應用恰好相反，這與廣大醫生對奧美拉唑的適應證和用法用量更為熟悉，且其價格更易為廣大患者所接受有關。

3.4.3 藥物之間不良相互作用 奧美拉唑和硫糖鋁均為抑酸藥，但由于硫糖鋁需經胃酸水解后才能發揮作用，而奧美拉唑是抑制胃酸分泌的，二者合用可能使硫糖鋁療效降低[10]。PPI中最常見的肝藥酶抑制劑為奧美拉唑、蘭索拉唑和埃索美拉唑，在用上述3種藥物時，應考慮與其合用的藥物是否會被抑制代謝。埃索美拉唑和西沙必利合用可使其消除半衰期延長，但并不明顯增加其血漿峰濃度[11]。埃索美拉唑經CYP2C19和CYP3A4代謝，埃索美拉唑與CYP3A4抑制劑克拉霉素合用，可使機體對埃索美拉唑的血藥濃度-時間曲線下面積（AUC）加倍[12]。本次調查除發現埃索美拉唑與克拉霉素聯用醫囑5張外，未發現其他上述不合理聯用。

本研究將橫斷面研究和灰色關聯分析用于PPI醫囑調查分析，從分析結果可以看出，該院的住院患者的PPI應用總體較為合理，但存在不少問題。藥師除應加強醫囑審核力度和自身專業知識外，也應掌握臨床醫學的最新進展，對藥品新的適應證和循證醫學的發展有所了解，加強與醫生的交流，更好地為廣大患者服務。

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