泮托拉唑在急性冠脈綜合征高危出血患者中的臨床意義

劉軍翔 ，宋冬林 ，劉新林 ，李玉明

（1.天津醫科大學研究生院，天津300070；2.武警醫學院心血管病研究所，天津300162；3.武警天津總隊醫院，天津300162）

隨著經皮冠狀動脈介入治療（percutaneous coronary intervention，PCI）臨床應用的逐漸增多，人群中接受阿司匹林和氯吡格雷雙重抗血小板治療的患者已顯著增加，與此相關的上消化道出血發生率也明顯增加[1]。質子泵抑制劑是預防和治療消化道出血的常規藥物,但大多數質子泵抑制劑似乎又可以減弱氯吡咯雷的抗血小板效果,這給臨床醫生帶來了很多困惑[2]。本文探討泮托拉唑在急性冠脈綜合征（ACS）高危出血患者中的臨床意義。

1 對象和方法

1.1 研究對象 選取2008年9月～2009年8月在我院心內科住院的ACS患者且經CRUSADE評分[3]為高危出血（評分≥50）患者312例為研究對象。將研究對象隨機分為兩組，試驗組自住院開始使用泮托拉唑直至3月，對照組不使用泮托拉唑。兩組入院后都收集臨床資料（性別、年齡、吸煙、高血壓、糖尿病等），抽血行血小板功能、血脂、血糖等常規檢查，術前服用阿司匹林、氯吡格雷各300 mg，行支架植入術后每日服用阿司匹林100 mg和氯吡格雷75 mg雙聯抗血小板治療。3個月后抽血檢查血脂和血小板功能，1年后再次評價上述指標，電話隨訪消化道出血和心血管事件1年。

1.2 排除標準 冠脈旁路移植術后，慢性完全閉塞病變，計劃應用血小板IIb/IIIa受體拮抗劑及經皮腔內斑塊旋切，PCI前2周內應用其它非阿司匹林的非甾體抗炎藥，已經存在消化道出血病人。

1.3 研究方法

1.3.1 泮托拉唑為德國奈可明公司產品，試驗組給予40 mg口服，每天2次。

1.3.2 血小板功能檢測 患者入院后空腹抽取靜脈血2 mL，血小板功能檢測儀檢測阿司匹林反應性血樣。二磷酸腺苷(adeno sine dip hosp hate,ADP)等試劑和儀器均為美國Chrono-Log公司產品。

1.3.3 冠脈造影（CAG）檢查 采用SIMENS AXIOM ARTISDFC數字減影機，經橈動脈途徑，按標準Judkins法行CAG檢查，對所有冠狀動脈病變，至少取兩個相互垂直的投照體位。

1.3.4 血脂檢查 受檢者均在入院第2天晨起空腹抽取靜脈血，測定總膽固醇（TC）、甘油三脂（TG）、高密度脂蛋白膽固醇（HDL），均由日立7170A全自動生化分析儀檢測，低密度脂蛋白膽固醇 (LDL)由Friedewald 公式計算，即 LDL=TC-（TG/2.2+HDL）。試劑盒由上海長征康仁醫學科學有限公司提供。

1.3.5 隨訪事件 心血管事件[6]包括：猝死、急性心肌梗死、不穩定性心絞痛、支架內血栓；消化道出血[6]。

1.4 統計學處理 統計方法采用SPSS11.0軟件包處理，計量資料以均數±標準差表示，采用t檢驗，計數資料采用χ2檢驗。P<0.05為差異有統計學意義。

2 結果

2.1 兩組基線臨床特點比較 試驗組中糖尿病人數明顯較對照組多，而且試驗組中平均植入支架數目明顯較對照組多，其余情況無明顯差別，見表1。

表1 兩組一般臨床情況比較

2.2 兩組3個月隨訪結果 試驗組與對照組相比，消化道出血明顯較少，但血小板功能、心臟不良事件兩組并無顯著差異，見表2。

2.3 兩組1年隨訪結果 試驗組與對照組相比,消化道出血、血小板功能、心臟不良事件均無顯著差異，詳見表3。

表2 3月隨訪事件情況

表3 1年隨訪事件情況

3 討論

全球急性冠脈綜合征注冊研究（GRACE）顯示，ACS患者合并大出血的發生率為2.3%～4.8%，其中消化道出血占31.5%，ACS合并胃腸道出血患者死亡率高達36.3%，如果合并有糖尿病，出血和出血后死亡的幾率將更高[3]。任何部位的嚴重出血均延長患者住院時間，增加院內死亡率。因此美國心臟病學會基金會/美國胃腸病學會/美國心臟協會（ACCF/ACG/AHA）聯合發布了“降低抗血小板治療及應用NSAID的胃腸道出血風險”的專家共識，建議對接受抗血小板治療的患者，質子泵抑制劑（PPI）應當作為防止消化道潰瘍和出血的主要藥物。推薦將阿司匹林加質子泵抑制劑作為阿司匹林致消化道潰瘍復發風險的預防措施[4]。

但是，來自法國的Gilard教授首先報道了PPI與氯吡格雷的相互作用問題，他發現奧美拉唑能夠顯著降低氯吡格雷的抗血小板效力[5]。此后一些觀察性研究的結果也促使美國FDA與歐洲EMEA兩大機構對于聯合使用PPI與氯吡格雷問題發出安全警報。氯吡格雷發揮抗血小板作用需要經過細胞色素P450酶氧化為活性物，其中CYP2C19的作用尤為重要，而大部分PPI恰好可抑制細胞色素P450酶CYP2C19活性，從而導致氯吡格雷的抗血小板活性降低[6-7]。Michael等[8]報道了關于ACS患者使用氯吡格雷治療的同時服用質子泵抑制劑防治消化道出血的臨床療效。研究者認為，氯吡格雷聯用質子泵抑制劑會增加心臟不良事件風險。在氯吡格雷聯用質子泵抑制劑患者中，60%服用了奧美拉唑，作者認為奧美拉唑與不良轉歸強相關。奧美拉唑對氯吡格雷減效作用的一個可能解釋為，CYP2C19酶對奧美拉唑代謝具有空間選擇性，但這種選擇性在泮托拉唑其他PPI藥物上并不明顯。但是，Donoghue等[9]的報道與上述觀點不同，在服用負荷劑量氯吡格雷6 h后，服用PPI患者的血小板聚集抑制程度的確低于未服PPI患者。但這種實驗室檢查結果的差異并未轉化為臨床效益。TRITONTIMI 38[8]試驗經過調整可能的混雜因素后，并未發現使用PPI與主要終點事件（包括心血管死亡、非致命性心肌梗死及非致命性卒中）的風險之間存在明顯關聯。

本研究結果顯示，從入選的研究對象來看，CRUSADE評分為高危出血（評分≥50）患者，此類患者的臨床特點一般為高齡、女性，伴有心衰、糖尿病和腎功能減低患者。本研究在基線水平即發現試驗組入選的糖尿病病人較多，平均植入支架數目明顯較對照組多，說明試驗組入選的研究對象較對照組更加高危。使用泮托拉唑3個月后，試驗組消化道出血明顯減少，但血小板功能、心臟不良事件兩組并無顯著差異。說明質子泵抑制劑泮托拉唑對于預防消化道出血有效，而且并沒有影響患者的血小板功能，也沒有增加患者的不良心血管事件。但是1年隨訪結果顯示，試驗組與對照組相比，消化道出血、血小板功能、心臟不良事件均無顯著差異。說明泮托拉唑雖然沒有影響患者的血小板功能，也沒有增加患者的不良心血管事件，但是也沒有減低1年消化道出血事件。這可能是由于消化道出血好發于前3個月，由于發生的可能性下降，在1年時已經看不到泮托拉唑對于預防消化道出血的益處。因此，本研究認為，在介入治療后前3個月，特別是對于中高?；颊?，應加強消化道出血的預防治療，但3個月后，治療應個體化。

綜上所述，消化道出血是冠脈介入治療后常見的并發癥，應給予足夠的重視。使用泮托拉唑是預防消化道出血行之有效的方法之一。本研究顯示泮托拉唑并不影響血小板功能，也不增加心臟不良事件。但是由于本研究樣本量偏小，本研究的結論還需更大樣本量的研究進行證實。

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