他汀類藥物預防冠脈介入術后造影劑腎病的研究

董國峰，吳尚勤，姚青海，楊 琦

（1.天津醫科大學研究生院，天津300070；2.天津市胸科醫院心內科，天津300051）

自從1955年Alwall等第一次報道了造影劑腎病（CIN）的案例以來，隨著放射診斷技術和介入治療的深入開展，尤其是心血管病介入診治技術（PCI）的飛速發展，造影劑腎病的發生率在逐年增加。2001年Waybill等[1]的研究顯示造影劑腎病已經成為住院病人急性腎功能衰竭的第三大致病因素。對于CIN目前尚無理想的預防和治療手段[2]，血管造影前的水化治療仍然是公認的預防CIN的最有效措施。他汀類藥物具備調脂和抗炎、抗氧化、內皮保護等多重作用，其預防CIN的作用日益受到關注。一些回顧性研究報道他汀類藥物能減少CIN發病率[3]，本研究進一步探討阿托伐他汀對CIN干預的有效性和可行性，以期對預防造影劑腎病的臨床用藥提供新的思路。

1 資料與方法

1.1 病例選擇 選取自2009年9月～2010年3月天津市胸科醫院住院行冠狀動脈介入診療的冠心病患者138例，隨機將其分為他汀組和非他汀組，每組69例，兩組患者入院前均未長期服用他汀類藥物。入組標準：具有冠脈介入治療指征的患者，患者術前血清肌酐正常或僅輕度異常（Scr<150 μmol/L）。排除標準：年齡>80歲；既往曾長期服用他汀類藥物；2周內靜脈曾使用過造影劑；明顯的心力衰竭；嚴重肝、腎功能不全；發熱及感染性疾病；碘制劑過敏者；凝血功能障礙者。兩組患者造影前一般情況比較差異無統計學意義（P>0.05），具有可比性（表l）。

1.2 治療方法 兩組患者均在造影前及造影后靜脈滴注500 mL生理鹽水行水化治療，他汀組應用造影劑前、后24 h，每日1次口服阿托伐他汀80 mg。造影劑為非離子型低滲造影劑碘海醇（歐乃派克,上海奈科明制藥有限公司），記錄造影劑使用劑量。

表1 兩組患者造影前一般情況比較Tab 1 Comparison of general situation of two groups before contrast administration

1.3 觀察指標 分別記錄兩組患者冠脈介入術前及術后 24、72 h的 BUN、Scr、Ccr并計算兩組的造影劑腎病的發生率。根據Cockcroft-Gault公式，計算男性 Ccr=[(140－年齡)×體重 (kg)]/[0.818×Scr(μmol/L)]，女性按計算結果×0.85。

1.4 CIN的診斷標準[4]使用造影劑后24~72 h Scr絕對值升高>44.2 μmol/L或Scr升高>基礎值的25%，或Ccr下降>基礎值的25%，并除外其他腎臟損害因素（如長期腹透析或腎臟動脈粥樣硬化、血栓形成、缺血、其他腎毒性藥物的使用等），診斷為CIN。

1.5 統計學分析 采用SPSS 17.0統計軟件對各變量作統計分析，計量資料用t檢驗，兩樣本均數比較采用獨立樣本t檢驗，同組不同時間各指標比較采用配對t檢驗，計數資料比較采用χ2檢驗，以P<0.05為差異有統計學意義。

2 結果

2.1 兩組患者造影前后腎功能變化的比較 由表2可以看出：兩組患者造影后與造影前相比BUN和Scr均升高，Ccr下降，非他汀組在使用造影劑24 h及72 h后BUN及Scr增加值及Ccr下降值明顯高于他汀組（P<0.05），差異有統計學意義。

2.2 兩組患者造影后CIN的發生率比較 他汀組發生CIN 4例（5.80%），非他汀組發生CIN 13例(15.94%)，其中1例需要透析治療。兩組比較差異有統計學意義（χ2=5.43，P<0.05）。

表2 兩組患者造影前后腎功能變化的比較Tab 2 Comparison of renal function change before and after contrast administration

3 討論

關于造影劑腎病的預防，目前尚沒有循證醫學證明某種藥物對CIN有確切的預防作用。但基于目前的共識，水化治療仍然是預防CIN的金標準[5]，又因其簡單易行，價格便宜，不良反應較少，故目前仍常被采用。我們在兩組患者均給予水化治療的基礎上進行試驗，以盡量減少可能發生的CIN對接受造影劑患者的損害。

他汀類藥物具備調脂和抗炎、抗氧化、內皮保護等多重作用，減少對比劑腎病的發生危險，其預防CIN的作用是獨立于其降脂作用之外的[6]，并且較降脂作用更為迅速。

CIN發生與腎臟血管收縮、氧化應激損傷、能量代謝障礙、腎小管堵塞等密切相關，他汀通過抗炎、抗氧化、抑制內皮素分泌以及抗血栓形成等作用發揮腎臟保護功能[3]。已有動物實驗[7]表明，他汀類藥物通過抗炎、抗氧化機制減輕缺血-再灌注造成的腎臟損傷。他汀能上調腎小球內皮源性NOS表達、抑制誘導型NOS活化而減少內皮素、VCAM-1、ICAM-1、IL-6發揮擴張血管和抗炎效果[8]。此外，他汀類藥物還可以通過調控局部血管活性因子水平以及間接的降脂作用而改善腎臟局部異常的血液流變學指標。

阿托伐他汀屬于第三代人工合成3-羥基-3-甲基戊二酰基輔酶A（HMG-COA）還原酶的選擇性、競爭性抑制劑，通過抑制肝臟內的HMG-CoA還原酶及膽固醇的生物合成而發揮調脂作用，為目前臨床上最重要、應用最廣的調脂藥。Mueller等[9]對于1002例Scr≥133 μmol/L的患者在接受PCI治療前后腎功能調查結果表明，在術前基線資料無顯著差異前提下，他汀組（阿托伐他汀或辛伐他汀，20或40 mg/d,連續1~3 d）Scr升高50%以上患者比率明顯低于非他汀組（17.2%vs22.3%，P=0.028）。也有報道血管造影前使用大劑量(80 mg)的阿托伐他汀有助于減少對比劑腎病的發生[10]。雖然受樣本例數及患者其他混雜因素的影響，但本研究仍可表明阿托伐他汀聯合水化療法后，CIN的發生率明顯低于非他汀組，說明阿托伐他汀對CIN有一定的預防作用。

［1］Waybill MM,Waybill PN.Contrast induced nephrotoxicity:identification of patients at risk and aigorithms for prevention[J].J Vasc Interv Radiol,2001，12(1):3

［2］Amini M,Salarifa M,Aleriza A,et al.N-acetylcysteine does not prevent contrast-induced nephropathy after cardiac catheterization in patients with diabetes mellitus and chronic kidney disease:a randomized clinical trial[J].Trials,2009,10(1):45

［3］Yoshida S，Kamihata H,Nakamura S,et al.Prevention of contrastinduced nephropathy by chronic pravastatin treatment in patients withcardiovasculardiseaseandrenalinsufficiency[J].JCardiol,2009,54(2):192

［4］Goldenberg I,Matetzky S.Nephropathy induced by contrast media:pathogenesis,risk factors and preventive strategies[J].CMAJ,2005,172(11):1461

［5］Asif A,Epstein M.Prevention of radiocontrast-induced nephropathy[J].Am J Kidney Dis,2004,44(1):12

［6］Patti G,Nusca A,CheHo M,et a1.Usefulness of statin pretreatment to prevent contrast-induced nephropathy and to improve longterm outcome in patients undergoing pereutaneous coronary intervention[J].Am J Cardiol,2008,101(3):279

［7］Sharyo S,Yokota-Ikeda N,Mori M,et al.Pravastatin improves renal ischemic reperfusion injury by inhibiting the mevalonate pathway[J].Kidney Int,2008,74(5):577

［8］Tsiara S,Elisaf M,Mikhalidis D,et al.Early vascular benefits of statin therapy[J].Curr Med Res Opin,2003,19(6):540

［9］Mueller C,Buerkle G,Buettner HJ,et al.Prevention of contrast media-associated nephropathy:randomized comparison of 2 hydration regimens in 1620 patients undergoing coronary angioplasty[J].Arch Intern Med,2002,162(3):329

［10］周霞，金元哲，王琦，等.大劑量阿托伐他汀預防對比劑腎病[J].中華心血管病雜志，2009，37(5):394