鹽酸羥考酮控釋片治療乳腺癌骨轉(zhuǎn)移患者中重度骨痛療效觀察

錢鈞強(qiáng)，孫 蓓

（天津醫(yī)科大學(xué)腫瘤醫(yī)院藥劑科，天津市腫瘤防治重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室，國家乳腺癌防治重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室，天津300060）

癌性疼痛是癌癥患者的常見癥狀，也是影響癌癥患者生活質(zhì)量的主要原因。隨著乳腺癌發(fā)病率的逐年上升，其骨轉(zhuǎn)移所引發(fā)的骨痛成為腫瘤臨床工作者致力解決的一大課題。羥考酮是一種半合成阿片類受體激動(dòng)劑，其鎮(zhèn)痛強(qiáng)度為嗎啡的2倍，適用于中重度癌痛病人[1-4]。但是由于羥考酮在人體內(nèi)的清除半衰期短，要維持適當(dāng)?shù)难帩舛染捅仨毭? h服藥1次，從而妨礙了其在臨床的廣泛應(yīng)用，因此過去主要用于急性疼痛的治療[2，5]。鹽酸羥考酮控釋片(奧施康定)具有即釋和控釋雙重作用，服藥后1h內(nèi)其即釋成分即發(fā)揮止痛作用，鎮(zhèn)痛效果可延續(xù)達(dá)12h之久[3]。筆者觀察了52例乳腺癌骨轉(zhuǎn)移患者使用鹽酸羥考酮控釋片治療骨痛的療效以及不良反應(yīng)，并分析其治療后生活質(zhì)量的改善情況。

1 資料與方法

1.1 研究對(duì)象 52例乳腺癌骨轉(zhuǎn)移患者，均符合以下標(biāo)準(zhǔn)：（1）選取2008年12月～2009年12月就診于我院的經(jīng)病理學(xué)及影像學(xué)檢查證實(shí)為乳腺癌骨轉(zhuǎn)移；（2）臨床診斷為中重度癌性骨痛(VAS評(píng)分4～10分)；（3）療效觀察階段只進(jìn)行每月1次的膦酸鹽類抗骨轉(zhuǎn)移治療，未接受化療、放療及其他止痛藥物治療；（4）服藥時(shí)間為4周，具有較好的依從性。入選的52例患者均為女性，≤35歲者19例（36.54%），＞35歲者 33例（53.46%），平均年齡為 46歲。其中脊柱骨轉(zhuǎn)移患者18例（34.62%），四肢骨轉(zhuǎn)移患者32例（61.54%），其他部位轉(zhuǎn)移患者15例（28.85%）。

1.2 治療方法 入組患者服用北京萌蒂制藥有限公司生產(chǎn)的鹽酸羥考酮片（鹽酸羥考酮控釋片），每日2次，早晚各1次。對(duì)于VAS疼痛評(píng)分4～6分的患者，起始劑量為5 mg/12 h；VAS評(píng)分7～10分或曾服用過阿片類藥物的患者，起始劑量為10 mg/12 h。如果每日處理突發(fā)性疼痛次數(shù)超過2次，應(yīng)考慮增加下次的給藥劑量；出現(xiàn)突發(fā)性疼痛用即釋嗎啡片解救，每次用藥劑量相當(dāng)于12 h鹽酸羥考酮片用量的1/4至1/3。每位患者服藥觀察期為4周，當(dāng)患者不再需要使用鹽酸羥考酮治療時(shí)，在1~2周內(nèi)逐漸減少劑量至停藥以防止戒斷癥狀的發(fā)生。

1.3 疼痛程度分級(jí)及鎮(zhèn)痛效果評(píng)價(jià)

1.3.1 疼痛程度分級(jí) 采用VAS數(shù)字分級(jí)法：0分為無痛；1～3分為輕度疼痛，即雖有疼痛感仍能正常工作，睡眠不受干擾；4～6分為中度疼痛，疼痛明顯不能忍受，要求服用止痛劑，睡眠受干擾；7～10分為重度疼痛，疼痛劇烈，可伴植物神經(jīng)功能紊亂，睡眠受到嚴(yán)重干擾，須服用止痛劑[6]。按上述標(biāo)準(zhǔn)，本組病例中度疼痛22例（42.31%），重度疼痛30例（57.69%），平均VAS評(píng)分7.55分。

1.3.2 鎮(zhèn)痛效果評(píng)價(jià) （1）平均鎮(zhèn)痛起效時(shí)間：根據(jù)鎮(zhèn)痛起效時(shí)間（首次用藥后至疼痛達(dá)到部分緩解的時(shí)間）的觀察結(jié)果計(jì)算平均鎮(zhèn)痛起效時(shí)間，分為<30 min，30～60 min，>60 min。（2）平均鎮(zhèn)痛時(shí)間：根據(jù)鎮(zhèn)痛時(shí)間（疼痛達(dá)到部分緩解至下一次疼痛明顯的時(shí)間）的觀察結(jié)果計(jì)算平均鎮(zhèn)痛時(shí)間。（3）疼痛緩解度：0度：疼痛未緩解；1度：輕度緩解（緩解約1/4）；2度：中度緩解（疼痛緩解約1/2）；3度：明顯緩解（疼痛減輕約3/4以上）；4度：完全緩解（疼痛消失）。疼痛緩解率：指中度及中度以上的緩解率（疼痛緩解2度及2度以上者占全部病例之比）。

1.4 生活質(zhì)量評(píng)價(jià) 生活質(zhì)量評(píng)分參照腫瘤患者生活質(zhì)量調(diào)查及評(píng)分標(biāo)準(zhǔn)，分別記錄患者用藥前后在食欲、睡眠、日常生活、精神狀態(tài)、與人交往等5方面的得分情況，判定鹽酸羥考酮片止痛治療對(duì)患者生活質(zhì)量的影響。采用l~5數(shù)字評(píng)分法，1分為最差，5 分為最好[6]。

1.5 不良反應(yīng)評(píng)價(jià) 主要觀察頭暈、惡心、嘔吐、嗜睡、便秘、食欲差等。其嚴(yán)重程度按WHO標(biāo)準(zhǔn)分為4級(jí)。輕度：有癥狀出現(xiàn)，但很輕微；中度：癥狀稍重，但能很好地耐受，不影響正常工作；重度：癥狀影響正常生活，病人難以忍受，需要停藥或?qū)ΠY處理；嚴(yán)重：癥狀嚴(yán)重，危及病人生命，致死或致殘，須立即停藥或緊急處理。

1.6 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法 每一個(gè)接受本藥物治療的患者，都接受完整的隨訪，進(jìn)行療效和安全性評(píng)價(jià)。所有數(shù)據(jù)均用SPSS 13.0統(tǒng)計(jì)學(xué)軟件進(jìn)行統(tǒng)計(jì)處理及分析，P<0.05有統(tǒng)計(jì)學(xué)差異。

2 結(jié)果

2.1 用藥情況 52例患者平均總用藥量為（456.22±343.17）mg（劑量范圍 160～2220 mg）；平均日劑量為（23.12±19.87）mg（劑量范圍 10～170 mg），日劑量在10～30 mg者占87%。

2.2 平均鎮(zhèn)痛起效時(shí)間和平均鎮(zhèn)痛時(shí)間 患者中首次用藥后有10例（19.23%）在30 min內(nèi)起效，34例（65.38%）患者在 30～60 min起效，6例（11.54%）患者60 min后起效，只有2例（3.85%）患者首次用藥后2 h未見起效而加用肌注嗎啡，平均起效時(shí)間為 43 min（20～70 min）。平均鎮(zhèn)痛時(shí)間為 12.8 h（8～17.5 h），3例（5.77%）因鎮(zhèn)痛時(shí)間短，增加劑量無效后改8 h服藥1次，達(dá)到滿意止痛。

2.3 疼痛緩解情況 患者服用鹽酸羥考酮片治療后第 1天（D1）、第 2天（D2）、第 3天（D3）、第 1周（W1）、第 2周（W2）、第 3周（W3）、第 4周（W4）疼痛緩解度及緩解率見表1，可見隨觀察時(shí)間延長患者疼痛緩解度逐漸明顯，緩解率逐漸增高，第3周后緩解率可達(dá)94.23%。患者服藥前平均VAS評(píng)分為7.55，服藥第3天平均VAS為3.01，即降至輕度疼痛水平，且此后效果穩(wěn)定，觀察結(jié)束時(shí)VAS平均分為2.19，見圖1。

表1 鹽酸羥考酮片治療期間患者疼痛緩解情況（n）

圖1 鹽酸羥考酮片治療期間患者VAS平均評(píng)分情況

2.4 生活質(zhì)量觀察 生活質(zhì)量評(píng)分結(jié)果見表2，可見止痛治療后生活質(zhì)量明顯好轉(zhuǎn)，各個(gè)方面均出現(xiàn)顯著性改善（P＜0.05）。

表2 鹽酸羥考酮片治療前后生活質(zhì)量平均得分情況（±s）

表2 鹽酸羥考酮片治療前后生活質(zhì)量平均得分情況（±s）

項(xiàng)目食欲睡眠日常生活精神狀態(tài)與人交往治療后3.58±0.683.98±0.873.24±0.653.12±0.333.88±0.54治療前1.33±0.461.29±0.291.56±0.871.11±0.651.67±0.91 P 0.0240.0110.0320.0260.031

2.5 不良反應(yīng)觀察 觀察鹽酸羥考酮片服用期間患者出現(xiàn)的不良反應(yīng)情況，均為輕度或中度，無重度及嚴(yán)重不良反應(yīng)，其中便秘為最常見的不良反應(yīng)，占總?cè)藬?shù)的26.92%（輕度6例，中度8例），且大部分需要輔助藥物治療；輕度的出汗癥狀出現(xiàn)在11.54%的患者中；7.69%的患者出現(xiàn)惡心嘔吐，均為輕中度；少部分患者服藥后出現(xiàn)頭暈（5.77%）、嗜睡（1.92%）的癥狀。

3 討論

疼痛被定義為一種令人不快的感覺和情緒上的感受，伴隨著現(xiàn)存的或潛在的組織損傷。疼痛是癌癥患者最常見和最難忍受的癥狀之一，它比癌癥引起的死亡更令人畏懼[7]。阿片類鎮(zhèn)痛藥是癌癥疼痛治療的主要藥物，羥考酮是一種半合成的嗎啡衍生物，屬純阿片受體激動(dòng)劑，對(duì)腦和脊髓的阿片受體具有親和力，鎮(zhèn)痛作用類似嗎啡，多與非甾體類止痛藥聯(lián)合應(yīng)用于鎮(zhèn)痛治療，非甾體類藥物有封頂效應(yīng)，所以限制了羥考酮?jiǎng)┝康暮侠碓黾覽8]。

鹽酸羥考酮片是羥考酮的最新劑型，在全球廣泛應(yīng)用于中重度疼痛的治療。它采用先進(jìn)的Acro－Contin控釋技術(shù)，具有雙向吸收模式，其中38%的藥物即釋，可在1 h內(nèi)起效，發(fā)揮快速鎮(zhèn)痛的作用；62%的藥物控釋，12 h內(nèi)穩(wěn)定控制疼痛[9]。鹽酸羥考酮片口服生物利用度高達(dá)60%～87%，鎮(zhèn)痛強(qiáng)度是口服嗎啡的2倍，無劑量封頂效應(yīng)，具有快速起效、持續(xù)強(qiáng)效鎮(zhèn)痛的特點(diǎn)[10]。張冠中等[11]的試驗(yàn)表明，鹽酸羥考酮片對(duì)重度疼痛的緩解率可達(dá)94%，中重度可達(dá)95.6%。本試驗(yàn)研究發(fā)現(xiàn)，大部分患者(84.61%)在服用鹽酸羥考酮片后1 h內(nèi)起效，平均鎮(zhèn)痛時(shí)間為12.8 h，隨服藥時(shí)間延長，疼痛緩解度逐漸提高，緩解率逐漸上升，服藥后3周即可達(dá)到94.23%，略低于劉端祺[12]報(bào)道的96.77%。可能與入選病人的病種及疼痛性質(zhì)不同有關(guān)。本研究表明，多數(shù)患者經(jīng)鹽酸羥考酮片止痛后生活質(zhì)量明顯改善，食欲、睡眠、日常生活、精神狀態(tài)、與人交往能力等均顯著提高。與其他報(bào)道相似[13-15]。

鹽酸羥考酮片自2004年9月在我國上市以來，廣泛應(yīng)用于癌痛的治療，目前尚未見報(bào)道呼吸抑制、循環(huán)抑制、低血壓或休克等嚴(yán)重不良反應(yīng)，最常見的不良反應(yīng)為神經(jīng)系統(tǒng)和胃腸道反應(yīng)，包括便秘、惡心、嗜睡、眩暈、嘔吐、瘙癢、頭痛、口干、出汗等。Citron等[16]對(duì)鹽酸羥考酮片用于癌痛的長達(dá)3個(gè)月的安全性研究表明，在疼痛得到很好地控制后，雖其全日用藥量逐步增加，但其不良反應(yīng)的百分率卻逐步降低，第1周57%的患者訴有不良反應(yīng)，第12周26%的患者訴有不良反應(yīng)，便秘從30%降至10%，惡心從22.5%降至2.5%，其降低程度與對(duì)癥治療明顯相關(guān)。本組試驗(yàn)病人，便秘為最顯著的不良反應(yīng)，出現(xiàn)率為26.92%。原因是多數(shù)患者存在便秘的協(xié)同因素，如長期臥床、進(jìn)食纖維素量少等。作為常見不良反應(yīng)，建議在應(yīng)用鹽酸羥考酮片止痛時(shí)應(yīng)關(guān)注便秘，必要時(shí)給予緩瀉劑。其它不良反應(yīng)有出汗、惡心嘔吐、嗜睡等，與Ackermans等[17]研究結(jié)果相一致。多數(shù)患者不良反應(yīng)輕微，只須對(duì)癥處理即可。

綜上所述，鹽酸羥考酮片具有用藥方便、維持時(shí)間長、鎮(zhèn)痛效果好、口服安全性高、不良反應(yīng)小、成癮性小等優(yōu)點(diǎn)，可提高患者的生活質(zhì)量，提高患者進(jìn)一步治療的信心，可作為中重度癌痛患者的首選用藥。

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