重組人生長激素對不同青春期特發(fā)性矮小癥療效研究

何 毅，鐘 燕，趙 莎，丁大為

(湖南省兒童醫(yī)院兒保科，長沙410007)

特發(fā)性矮小癥(idiopathic short stature，ISS)是一種病因不明的身材矮小疾病，目前認為與促生長激素釋放激素-生長激素-胰島素樣生長因子(insulinlike growth factor 1，IGF-1)內分泌軸和SHOX基因有關［1］。目前最常用的治療ISS的藥物是生長激素，可改善患兒生長速度，不會導致兒童的青春期發(fā)育和骨成熟的提前［2，3］。然而，國內外對重組人生長激素治療ISS缺乏大樣本、長期的臨床研究，且多集中在青春期前期ISS治療，對青春期各期的療效缺乏系統(tǒng)的研究［4，5］。本研究采用重組人生長激素治療青春期不同時期的ISS患兒，比較臨床療效的差異，報道如下。

1 資料與方法

1．1 臨床資料 選擇2008年1月至2010年1月本院診治的青春期ISS患兒為研究對象。ISS的診斷標準:①出生時身高和體質量均正常;②身高低于同年齡和同性別正常身高均值2個SD或在第3百分位數(shù)以下;③身材勻稱;④無慢性器質性疾病;⑤無嚴重的心理、情感障礙和攝食異常;⑥染色體檢查正常;⑦生長速率稍偏慢;⑧生長激素激發(fā)試驗:生長激素峰值 ＞10 μg/L。根據患兒年齡分為:①青春期前期組30例，男16例，女14例，年齡(11．5 ±1．1)歲;②青春期中期組30例，男15例，女15例，年齡(14．5 ±1．2)歲;③青春期后期組30例，男15例，女 15例，年齡(16．6±1．20)歲，本院檢查手腕及膝關節(jié)X線片，骨垢線未完全閉合，家長要求治療。

1．2 治療方法 所有患兒睡前給予皮下注射重組人生長激素0．15～0．20 U/kg，療程為6個月。

1．3 觀察指標 患兒于治療前、治療后3個月和6個月分別檢測以下指標。①生長發(fā)育情況:身高、體質量和生長速率;②骨齡:采用左手X線片檢查，骨齡判斷標準依據Greulich-Pyle骨齡圖譜法;③甲狀腺功能:檢測血總三碘甲腺原氨酸、總甲狀腺素和促甲狀腺素;④血糖，取血測空腹血糖;⑤血清IGF-1及胰島素樣生長因子結合蛋白3(insulin-like growth factor binding protein 3，IGFBP-3)，采用酶聯(lián)免疫吸附法檢測。

1．4 統(tǒng)計學方法 采用SPSS 12．0軟件進行數(shù)據處理和統(tǒng)計分析，計量資料以均數(shù)±標準差(x±s)表示，多組間比較采用F檢驗，P＜0．05為差異有統(tǒng)計學意義。

2 結果

2．1 生長發(fā)育改變 三組ISS患兒治療后的身高、體質量、生長速度和骨齡較治療前增加，其中在生長速度方面的差異有統(tǒng)計學意義(P＜0．05)。青春后期組治療后的身高與治療前無明顯差異(P＞0．05)。青春期前期組ISS患兒治療后的生長速度顯著高于青春期中期組和后期組患兒(P＜0．05)(表1)。

表1 三組ISS患兒治療前后生長發(fā)育狀況

表2 三組ISS患兒治療前后血糖和甲狀腺功能狀況

2．2 血糖和甲狀腺功能 三組ISS患兒治療前后的血糖和甲狀腺功能均處于正常參考值范圍，且三組間血糖和甲狀腺功能無明顯差異(P＞0．05)(表2)。

2．3 血IGF-1和IGFBP-3改變 三組患兒治療后的血IGF-1和IGFBP-3濃度較治療前均顯著增加(P＜0．05)，其中青春前期組患兒改善程度顯著高于青春期中期組和后期組(P＜0．05)(表3)。

表3 三組ISS患兒治療前后血IGF-1和IGFBP-3狀況 (μg/mL)

3 討論

ISS患兒除生長遲緩外無其他明顯異常，目前對其發(fā)病機制尚未完全明確。ISS可能是生長激素不敏感或受體發(fā)生基因突變，或生長激素結合蛋白數(shù)量減少而不能正常發(fā)揮作用而引起。Rosenfeld等［6］研究表明，約25%的ISS患者存在IGF-1濃度降低，而部分患者IGF-1正常或升高，但存在IGF-1抵抗或外源性生長激素反應性降低。此外，生長激素或IGF-1基因突變導致不能合成正常生物功能的生長激素或IGF-1，從而產生ISS。本研究表明，ISS患兒血IGF-1和IGFBP-3濃度低于正常兒童，說明IGF-1及生長激素改變與ISS發(fā)病機制密切相關。

目前治療ISS最常用的藥物是生長激素，此外，有學者嘗試生長激素聯(lián)合促性腺激素激動劑治療ISS，結果表明其能有效抑制青春期發(fā)育和骨骼成熟，保持生長激素的促生長速度，而不良反應無明顯增加［7，8］。生長激素治療 ISS的療效獲得眾多學者認可，但在治療劑量上仍存在爭議，目前認為治療劑量應遵循個體化原則，我國學者推薦生長激素的劑量為0．15 U/(kg·d)，療程至少為6 個月。候凌等［9］采用劑量為0．1 U/(kg·d)治療31例生長激素缺乏癥兒童，生長速度分別升至(16．0±5．1)cm/年、(14．1 ±4．0)cm/年和(13．7 ±3．5)cm/年，治療后患兒生長發(fā)育明顯改善，無任何并發(fā)癥發(fā)生。美國全國生長研究協(xié)作組數(shù)據表明，8018例ISS患者使用生長激素治療7年，第1年生長速度為3．9～4．6 cm，認為生長激素治療能改變ISS患者最終身高［10］。本研究表明，生長激素對青春期前期、中期和后期患兒均具有促生長發(fā)育作用，因此，對青春期期的ISS患兒應積極應用重組人生長激素，增加追趕型生長效應。

本組ISS患兒應用重組人生長激素治療6個月，三組患兒身高、體質量、生長速度、骨齡、血IGF-1和IGFBP-3均較治療前顯著增加，其中青春期前期組患兒的改善顯著高于青春期中期組和后期組，說明生長激素對青春期早期患兒的療效和追趕性生長效應顯著高于中期和晚期患兒，而生化分析提示生長激素對ISS患兒血糖和甲狀腺功能無明顯影響，表明重組人生長激素治療ISS安全有效，無明顯不良反應，對青春期前期ISS患兒的療效顯著高于中晚期患兒。因此，在臨床上應積極篩查ISS患兒，做到早期診斷及治療。

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