注射用磷酸肌酸鈉治療蒽環類抗生素致心臟毒性的療效

王麟輝 郭鵬翔 賀 遠 黃竹筠 (貴州省人民醫院血液內科，貴州 貴陽 550002)

蒽環類抗生素是血液科常用的抗腫瘤藥物，常用的有柔紅霉素(daunomycin，DNR)、多柔比星(adriamycin，ADM)以及人工合成的米托蒽醌(mitoxatrone，MIT)等。心臟毒性是蒽環類化療藥物常見的不良反應之一〔1〕。磷酸肌酸(creatine phosphate，CP)是心肌細胞最主要和最直接的供能物質，又可作為運載物質在能量運輸和分配中起重要作用。國外研究缺血缺氧時外源性CP穿透心肌細胞的能力增強，濃度為10 mmol/L時心肌保護作用最佳〔2〕，能夠維持心肌細胞的高能磷酸水平，并有穩定磷脂膜的作用和阻止蒽環類抗生素進入心肌細胞的作用。本研究對因使用蒽環類化療藥物而造成心肌損害的血液系統惡性腫瘤患者應用磷酸肌酸鈉治療，觀察其療效。

1 資料與方法

1.1 研究對象 2010年11月至2011年3月在本院血液科住院，符合診斷標準的急性白血病、惡性淋巴瘤、多發性骨髓瘤患者〔3〕。應用蒽環類化療藥物治療后出現心肌損害的患者69例。所用蒽環類化療藥物及劑量:每療程柔紅霉素45 mg·m－2·d－1×3 d 或阿霉素50 mg·m－2·d－1×(1 ～3)d或米托蒽醌5～10 mg·m－2·d－1×3 d，使用1～6個療程。心肌損害標準:排除其他引起心臟損害的原因(如病毒性心肌炎、感染中毒性心肌病、風濕性心臟病、原發性心肌病等)，化療前心肌酶及心電圖正常，化療過程中或化療后出現至少以下1項異常改變:①心肌酶異常;②心肌肌鈣蛋白陽性;③心電圖異常，如ST-T改變、QRS波群低電壓、Q-T間期延長、心臟傳導阻滯、期前收縮或排除其他原因的竇性心動過速;④超聲心動圖提示心功能不全。

所有患者隨機分為磷酸肌酸鈉治療組和對照組。治療組41例，男19例，女22例;年齡13～71歲，中位年齡45歲;其中急性淋巴細胞白血病(ALL)13例，急性髓系白血病(AML)14例，非霍奇金惡性淋巴瘤(NHL)11例，多發性骨髓瘤(MM)3例。對照組35例，男14例，女21例;年齡13～71歲，中位年齡39歲;其中 ALL 11例，AML 14例，NHL 6例，MM 4例。

1.2 方法

1.2.1 治療方法 治療組采用磷酸肌酸鈉(唯嘉能，海口奇力制藥股份有限公司生產)，劑量:2 g/d，靜脈滴注。對照組予大劑量維生素C(2～3 g/d)靜脈滴注。療程均為7 d。觀察治療前后患者心肌酶、心電圖、超聲心動圖改變情況。

1.2.2 療效判定 顯效:治療后心肌酶、心電圖、超聲心動圖恢復正常。有效:治療后心電圖ST-T改變好轉，Q-T間期縮短，早搏減少，心肌酶活性明顯下降但未恢復正常;無效:用藥后上訴指標無明顯改善。

1.3 統計學方法 正態分布計量資料用t檢驗，非正態分布資料用秩和檢驗，計數資料用χ2檢驗，采用SPSS17.0統計軟件。

2 結果

2.1 治療前后心肌酶改變 兩組患者治療前心肌酶水平相似(P＞0.05)，治療后磷酸肌酸鈉治療組的心肌酶水平較對照組顯著下降(P＜0.01)。見表1。治療組治療前心肌肌鈣蛋白I陽性5例，治療后5例均轉陰;對照組治療前心肌肌鈣蛋白I陽性6例，治療后5例轉陰，2例仍陽性。

表1 兩組治療前后心肌酶改變(±s)

表1 兩組治療前后心肌酶改變(±s)

與治療前比較:1)P＜0.01;與治療組比較:2)P＜0.01

組別 CK-MB(μmol/L)治療前治療后治療組 33.2±3.6 21.3±2.81) 172.5±25.4 112.4±11.81) 285.4±49.3 198.2±45.21)治療后LDH(U/L)治療前 治療后HBDB(U/L)治療前對照組 34.1±2.9 32.5±3.11) 159.6±23.5 139.2±12.11)2) 279.6±51.3 211.6±39.61)

2.2 治療前后心電圖改變 治療前，對照組共有7例心電圖異常，其中ST-T改變4例，室性早搏2例，房型早搏及Ⅲ度房室傳導阻滯各1例;治療后，心電圖異常恢復正常3例(42.9%)，好轉1例(14.3%)，未愈3例(42.9%)。治療前治療組共有9例心電圖異常，其中ST-T改變4例，室性早搏3例，房型早搏及Ⅲ度房室傳導阻滯各2例;治療后，心電圖異常恢復正常6例(66.7%)，好轉2例(33.3%)，未愈1例(11.1%)。心電圖改善率兩組間差異有統計學意義(P＜0.05)。

2.3 治療前后超聲心動圖改變 治療前后共有5例患者做了超聲心動圖，僅有1例對照組患者在化療后出現左室射血分數下降，因樣本少未做統計學比較。

3 討論

蒽環類抗生素共有的抗腫瘤機制包括:嵌入DNA分子，與核糖磷酸骨架結合，導致DNA分子局部解螺旋，并可干擾拓撲異構酶Ⅱ重新連接斷裂的DNA雙鏈，阻礙DNA和RNA的生物合成;與細胞膜結合，影響與磷脂酰肌醇激活耦聯的細胞運輸過程;脂質氧化作用產生氧自由基。細胞色素P-450還原酶催化蒽環類藥物代謝的同時，使氧分子變為超氧離子和過氧化氫，它們可以使DNA單鏈斷裂。富含超氧化物歧化酶(SOD)或谷胱甘肽過氧化酶的組織可免受超氧離子的損傷，但腫瘤組織和心臟一般較少含有SOD。另外，心肌組織也缺乏過氧化氫酶，不能分解過氧化氫，蒽環類抗生素的心臟毒性主要表現為慢性蓄積性心臟損害，亦可發生急性毒性反應，表現為心律失常、傳導異常、“心包炎-心肌炎綜合征”和急性心力衰竭。用藥時需監測心功能，一旦心功能下降必須停藥。一般認為停藥后損傷不會再繼續，但有報道患者在停藥后1年仍能出現心力衰竭。接受累積劑量480～550 mg/m2時，即使無癥狀的患者用心臟核素顯像檢查也會發現63%的異常〔4〕。目前對于蒽環類抗生素的心臟毒性尚無特異性治療方法，常規靜脈使用大劑量維生素C和ATP，口服維生素E和泛癸利酮(輔酶Q10)等輔助治療。

磷酸肌酸鈉是參與細胞能量代謝的重要物質之一，也是細胞重要的能量供應源，為三磷酸腺苷(ATP)補充能量。而且，磷酸肌酸鈉可以迅速通過細胞膜，這樣可以及時供給心肌細胞能量，從而減少損傷;同時還促進能量底物的合成，具有保能的作用。磷酸肌酸鈉對心肌細胞膜有保護作用〔4〕，減少蒽環類抗生素對心肌細胞膜的過氧化損傷，保護了肌纖膜結構的完整性，減少了心肌酶的泄漏，增加了缺血心肌電位變化的穩定性〔5，6〕。另外，可以阻止蒽環類抗生素進入心肌細胞。磷酸肌酸鈉和阿霉素均與細胞膜磷脂的極性頭端相互作用，競爭相同結合位點。而CP和Ca2+同時存在時，使細胞膜磷脂分子緊密排列，遮蔽了磷脂的極性頭端，使得阿霉素分子留在心肌細胞膜界面的外部，達到減輕心臟毒性的作用。

本組資料顯示，對于血液系統惡性腫瘤患者在化療過程中因使用蒽環類抗生素所致的心臟毒性，應用磷酸肌酸鈉治療后心肌酶水平明顯下降，比常規治療組療效更明顯;治療組心肌肌鈣蛋白I陽性患者陰轉情況以及心電圖改善情況優于常規治療對照組。本組患者對磷酸肌酸鈉耐受性好，應用安全，無不良反應，提示磷酸肌酸鈉可應用于治療蒽環類抗生素所致心臟毒性，安全且療效明顯。

1 Wouters KA，Kremer LC，Miller TL，et al.Protecting against anthracylineinduced myocardial damage:a review of the most promising strategies〔J〕.Br J Haematol，2005;131(5):561-78.

2 Saks VA，Dzhaliashvili IV，Konorev EA，et al.Molecular and cellular aspects of the cardioprotective mechanism of phosphocre atine〔J〕.Biokhimiia，2001;5712:1763-84.

3 張之南.血液病診斷及療效標準〔M〕.北京:科學出版社，2007:103-4，220-4，232.

4 Lipshultz SE，Lipsitz SR，Sallan SE，et al.Chronic progressive cardiac dysfunction years after doxorubicin therapy for children acute lymphoblastic leulcemia〔J〕.J Clin Oncol，2005;23(12):2629-36.

5 侯立向.一種心肌保護劑:磷酸肌酸〔J〕.生物化學與生物物理進展，2003;30(2):324-4.

6 Perepech N，Nedoshivim A，Nesterova I，et al.Neoton and thrombolytic therapy of myocardial infarction〔J〕.Ter Arkh，2001;73(9):50-5.