三廠家頭孢地尼膠囊溶出度考察

汪繼濤，黃晨蓉，丁肖梁，張晶晶，繆麗燕

蘇州大學(xué)附屬第一醫(yī)院藥劑科，蘇州 215006

頭孢地尼（cefdinir）是頭孢類第三代口服抗生素。與其他第三代口服頭孢菌素相比，頭孢地尼的口服吸收性好，對β2內(nèi)酰胺酶具有高度的穩(wěn)定性,抗菌譜廣，尤其對G+抗菌活性明顯增強(qiáng)[1]。目前，國內(nèi)市場上使用的頭孢地尼膠囊品種較多，不同廠家藥品質(zhì)量有一定的差異，給臨床選用帶來一定難度。筆者選擇了一個(gè)進(jìn)口廠家與二個(gè)國產(chǎn)廠家的頭孢地尼膠囊進(jìn)行體外溶出度測定，并對其質(zhì)量進(jìn)行評價(jià)，以期為醫(yī)院藥品擇優(yōu)及臨床用藥提供參考。

l儀器和試藥

Waters高效液相色譜儀 （1525二元高壓梯度泵，2487雙通道可調(diào)紫外及可見光檢測器）；RCZ-8B型溶出試驗(yàn)儀（天津市天大天發(fā)科技有限公司）；AB204-N型電子分析天平（Mettler Toledo）。

頭孢地尼對照品 （中國藥品生物制品檢定所，批號:130502-200401，純度:98.3%）；頭孢地尼膠囊A（日本安斯泰來富山株式會社高岡工廠，批號:2961）；頭孢地尼膠囊B（江蘇B藥業(yè)，批號:101002）；頭孢地尼膠囊C（天津C制藥有限公司，批號:100606）。鹽酸分析純；水為重蒸餾水。

2 方法和結(jié)果

2.1 色譜條件

色譜柱:Ameritech C18（15 cm×4.6 mm，5 μm）；流動相:乙腈-磷酸二氫鉀（20∶80）；流速:1 mL·min-1；柱溫:35℃；檢測波長:287 nm；進(jìn)樣量:20μL。 在上述色譜條件下，頭孢地尼峰形良好，保留時(shí)間為4.118 min。色譜圖見圖1。

圖1 頭孢地尼色譜圖

2.2 標(biāo)準(zhǔn)曲線的制備

精密稱取頭孢地尼對照品10.0 mg，置25 mL量瓶中，用0.1 mol·L-1的HCl溶解并稀釋至刻度成400μg·mL-1的儲備液， 再用 0.1 mol·L-1的 HCl稀釋成濃度分別為 5、10、20、40、80、120μg·mL-1的頭孢地尼對照品溶液，以峰面積（A）對濃度（C）進(jìn)行線性回歸，得回歸方程:A=131.6C+37.10（r=0.9995），表明頭孢地尼在5～120μg·mL-1濃度范圍內(nèi)吸收度與濃度線性關(guān)系良好。

2.3 回收率和精密度實(shí)驗(yàn)

按處方稱取空白輔料適量，分別加入頭孢地尼儲備液適量，用0.1 mol·L-1的HCl稀釋成含頭孢地尼 5、20、80μg·mL-1的3個(gè)濃度樣品溶液（n=5），分別測定其吸收度，根據(jù)標(biāo)準(zhǔn)曲線計(jì)算其濃度，求得回收率。并連續(xù)測定3天，計(jì)算日內(nèi)、日間精密度。結(jié)果見表1。

2.4 穩(wěn)定性實(shí)驗(yàn)

制備上述3個(gè)濃度的頭孢地尼溶液 （n=5），分別于 0 h 和 8 h 測定其濃度， 結(jié)果 5、20、80μg·mL-1的3個(gè)濃度的頭孢地尼溶液在8 h內(nèi)穩(wěn)定。

表1 頭孢地尼回收率及精密度（n=5）

2.5 溶出度測定

根據(jù)《中國藥典》2010年版[2]，采用槳法。取A、B、C三廠家產(chǎn)品各6膠囊，以鹽酸溶液 （稀鹽酸24 mL→1000 mL）900 mL 為溶出介質(zhì)，轉(zhuǎn)速 50 r·min-1，溫度（37±0.5）℃，并分別在 5、10、l5、30、45、60 min吸取溶出介質(zhì)10 mL（同時(shí)補(bǔ)充同體積的溶出介質(zhì)），將溶出液用0.8 μm微孔濾膜過濾，進(jìn)樣20μL，用HPLC法測定[2-3]。根據(jù)標(biāo)準(zhǔn)曲線計(jì)算出平均累積溶出百分率（見圖2）。

圖2 三廠家頭孢地尼膠囊的溶出度測定結(jié)果（，n=6）

2.6 溶出曲線比較

2.6.1 三廠家頭孢地尼膠囊溶出參數(shù)比較 根據(jù)威布爾（Weibull）分布模型，運(yùn)用 Excel程序[4]計(jì)算出3 個(gè)廠家頭孢地尼膠囊體外溶出參數(shù)T50、Td、T80、m的值，并采用方差分析方法將B、C兩廠家與A廠家頭孢地尼膠囊溶出參數(shù)進(jìn)行比較（見表2）。

表2 三廠家頭孢地尼膠囊的溶出參數(shù)比較（，n=5）

表2 三廠家頭孢地尼膠囊的溶出參數(shù)比較（，n=5）

注:*表示P＜0.01，與A廠家藥物比較

廠家m T 50（min）T 80（min）T d（min）A 0.63±0.124.12±0.8414.99±1.667.2±1.05 B 0.3±0.11*0.53±0.54*7.05±3.02*1.46±1.3*C 0.59±0.053.84±1.1816.08±3.817.15±1.96

2.6.2 以f2相似因子法[5]對三組溶出曲線進(jìn)行分析近年來，國外針對溶出曲線的相似性評價(jià)方法報(bào)道很多，其中f2因子方法因?yàn)橛?jì)算簡單、判定結(jié)果可靠，作為評價(jià)體外溶出曲線相似性的方法，已經(jīng)被美國FDA的藥品研究與評價(jià)中心和歐洲藥品局收載并推薦使用，f2相似因子法的計(jì)算公式如下:

Rt與Tt分別代表參比和受試制劑第t時(shí)間點(diǎn)的平均累積釋放度，n為測試點(diǎn)數(shù)。其中如果兩條溶出曲線完全一致，則:f2=50×lg（100）=100；如果一批樣品釋藥完全，而另一批尚未開始釋藥，則有:f2=0。因此，f2值的范圍在0～100，而且f2越大，兩條曲線的相似性越高。美國FDA與歐洲藥品局規(guī)定:若受試與參比制劑的溶出曲線間的f2值不小于50，則認(rèn)為兩者相似，f2小于50，則認(rèn)為兩者相似。本實(shí)驗(yàn)以進(jìn)口A藥為參比制劑，將B、C兩藥溶出曲線與之比較，根據(jù)f2相似因子法比較原則，溶出大于85%的溶出點(diǎn)只選擇一個(gè)，采用溶出5、10、15min三點(diǎn)進(jìn)行f2相似因子法進(jìn)行頭孢地尼膠囊A與頭孢地尼膠囊B、C相比較（見表3）。

表3 三廠家頭孢地尼膠囊溶出度f2相似因子法判斷

3 討 論

本實(shí)驗(yàn)采用HPLC-UV法直接測定頭孢地尼膠囊的含量，方法簡便，線性、準(zhǔn)確度、重現(xiàn)性、穩(wěn)定性良好。實(shí)驗(yàn)結(jié)果表明，3個(gè)廠家頭孢地尼膠囊在30 min內(nèi)的累積溶出百分率均在75%以上，符合2010版《中國藥典》的規(guī)定[2]，而且三者在15 min內(nèi)累積溶出均在85%以上，因此在空腹情況下這三種頭孢地尼膠囊基本均在胃內(nèi)迅速溶出，對吸收及其生物利用度影響較小。可能因不同廠家使用的輔料、配方以及所用囊殼材料等有所差異，而導(dǎo)致藥品溶出行為的差異。頭孢地尼膠囊B在前15 min內(nèi)溶出較快，與其他兩廠家膠囊有所不同，但是三者在15 min后溶出行為相似，溶出完全。

由于固體藥物的溶出度是影響藥物體內(nèi)生物利用度及臨床療效的重要因素，是質(zhì)量控制的指標(biāo)之一，故醫(yī)院采購藥品和臨床選用藥物時(shí)常比較各廠家藥品存在的差異，以保證臨床用藥安全、有效。

[1]顧學(xué)章，茆亦一.頭孢地尼的臨床應(yīng)用[J].中國新藥與臨床雜志，2003，22（12）:54-6.

[2]國家藥典委員會.中華人民共和國藥典:二部[S].北京:中國醫(yī)藥科技出版社，2010:附錄86,178.

[3]趙 剛，郭 福.頭孢地尼膠囊溶出度測定方法的研究[J]. 天津藥學(xué)，2005，17（3）:17.

[4]方崇波.運(yùn)用Excel程序快速計(jì)算膠囊劑的溶出度參數(shù)[J]. 中國藥業(yè)，2006，15（18）:41-2.

[5]馬玉楠.采用f2因子法評價(jià)溶出曲線的相似性需注意的問題 [EB/OL]. [2007-08-06].http://www.cde.org.cn/dzkw.do?method=largePage&id=1549.