基于超聲的組織彈性測量之剪切波傳播法

黃燕平，鄭永平

香港理工大學 醫療科技及資訊學系，香港

1 簡介

為了直接測量組織的彈性，需要對其施加一定的激勵，然后測量產生的應變，根據應力/應變的關系確定組織的硬度，如傳統的壓縮、拉伸和印壓測試。但是如果測試的部位不在人體的表面而位于人體的內部，或者在局部彈性差異很大的不均勻的組織上測量不同點的彈性，那么問題就變得非常復雜。該問題類似于彈性成像中利用測得的應變彈性圖（strain elastogram）重建組織的彈性模量圖（modulus imaging）[1]。這類實際問題的解析解通常很難得到，常用的解決方法是得到應變分布圖后，根據邊界處應力的分布和邊界條件，利用有限元方法進行反問題的優化求解法算出不同點的彈性模量。因為牽涉到大量的未知參數和大量運算，并且還有收斂性問題，所以該方法的結果受到外界影響的因素較多，應用比較有限。為了有效地解決這個問題，需要借助其他一些非直接的彈性測量方法。

本文介紹2種間接測量組織彈性的方法。第一種是觸覺共振傳感器的頻率偏移法[2-3]。該方法引入共振傳感器，在不接觸被測組織的時候具有本征共振頻率。當其接觸被測組織的時候，因為振動回路聲阻抗的變化，所以會使共振頻率發生偏移。但是偏移的大小除了與組織的彈性有關外，也與其他因素，如接觸面積或接觸壓力有關。共振頻率偏移法和印壓方法相結合可消除接觸力大小對測量結果的影響，最終只需測量印壓力和頻偏關系就可獲得組織的楊氏模量[4]。該方法已經成功應用于各種組織，包括皮膚[5]、眼球（眼內壓）[6]、乳腺[7]、前列腺[8-13]、肝臟[14]、膀胱[15]、淋巴[16]和卵細胞[17]等的彈性測量，證明其具有一定的醫學應用前景[18]。但是因為該方法需要接觸測量，而且測量的是傳感器探頭附近組織的彈性特征，因此，探測深度有限，不適宜完全無創地測量活體人體內部組織。第二種間接測量的方法需要利用1個檢測媒介，其能無損到達探測部位，然后探測媒介在該處的某些物理特性，這些特性與組織的彈性特征有關，因此可以利用測量得到的媒介特性間接算出該處組織的彈性特性。可以進行無創檢測的媒介主要包括各種電磁波和機械波。電磁波的傳播特性主要受材料的介電常數和磁導率等因素有關，與材料的力學特征關系不是很直接，不適宜用于探測材料的彈性特征；機械波的傳播特性與組織的彈性特征息息相關，因此適合作為探測組織彈性的工具。Avenhaus等[19-20]利用全息內窺成像方法觀察胃壁在輕觸之后機械波的干涉條紋發現，局部彈性的變化會使干涉條紋模式發生明顯的變化，據此可以判斷局部組織病變的存在。該方法雖然可以定性判斷局部彈性改變的存在，但是無法進行定量化測量。實際當中廣泛應用的定量測量組織彈性的方法是利用剪切波的傳播速度法。該方法可使用不同的激勵技術首先在組織中產生剪切波，然后利用不同的工具，如超聲成像、磁共振（MRI）成像或光學成像進行檢測，獲得傳播速度，最后算得組織的彈性系數。本文主要介紹基于超聲的剪切波傳播速度法測量軟組織的彈性。

2 測量基本原理

在無限大均勻各向同性的固體中，傳播的機械波主要分為兩類，一類為壓縮波（compresional wave）；另外一類為剪切波（shear wave）[21]。這兩種機械波在固體里面的傳播速度分別為[22]：

式中CL，CS分別代表壓縮波和剪切波的波速；K為體積模量；μ為剪切模量；ρ為材料的質量密度。體積模量K和剪切模量μ之間的關系為：

式中ν為材料的泊松比。另外一個重要的彈性特征參數是楊氏模量E，和剪切模量μ的關系為：

通常認為軟組織不可壓縮，既認為ν近似等于0.5，因此彈性模量和剪切模量的關系可近似為：

除非特別說明，本文以下的討論都基于這一關系進行。在軟組織上，因為體積不可壓縮，那么體積模量就遠大于剪切模量，因此壓縮波傳播速度也遠大于剪切波傳播速度。如在組織成像里面通常所用的超聲信號，就是一種壓縮波，其波速約為1540m/s。但是在軟組織里面剪切波的傳播速度就只有幾到幾十m/s，遠小于壓縮波傳播速度。通常壓縮波是一種縱波，在傳播方向上粒子的振動方向和傳播方向一致；而剪切波是一種橫波，在傳播方向上粒子振動方向和傳播方向垂直。但是需要注意的是，這種情況也不是絕對的，在特殊情況下，如近場剪切波也可以是以縱波的形式存在和傳播的[21]。如振動器在組織表面產生垂直方向的振動，其在近場振動方向（縱深向）傳播的剪切波就以縱波的形式存在[21]。因為壓縮波的傳播速度主要取決于體積模量，而對于大部分軟組織，其體積模量的值差別不是很明顯，一般認為在一個數量級之內（109～1010Pa）[23]，壓縮波（超聲）在組織里面的聲速差別都不明顯。而對于剪切波速度，其主要受剪切模量影響，而不同軟組織的剪切模量差別比較明顯，可達到幾個數量級（103～108Pa）[23]。因此，剪切波在不同組織里面的傳播速度差別相對明顯。對于同一種組織，其體積模量的變化往往很小，而剪切模量在不同狀態下卻可以有很大的變化。如對于乳腺組織，體積模量在不同結構之間變化很小，都在2000MPa左右。但是對于楊氏模量，正常脂肪組織其值約為20kPa；纖維化組織和惡性腫瘤組織可達100kPa，所以區別很明顯[24-25]，可用剪切波傳播速度進行檢測。假設獲得了組織的剪切波傳播速度，那么組織的楊氏模量就可以通過下式算出：

其中組織的密度通常可取一個常數1000kg/m3。那么在組織當中有什么方法可以產生剪切波呢？又可以用什么方法檢測這些剪切波的傳播呢？以下本文介紹現在常用的一些產生和利用超聲檢測剪切波的技術、特點和發展情況。

3 測量技術

根據產生剪切波的方式不同，現有剪切波傳播速度彈性測量法主要分為3種，以下分別介紹。

3.1 聲彈性成像技術（Sonoelastography）

聲彈性成像主要是利用連續的振動波傳播測量組織的彈性特征。Lerner等[26-29]受手觸診方法的啟示，首先提出了震動幅度聲彈性成像的技術。他們提出利用低頻（20～1000Hz）振動器放置在組織外表面進行振動，該振動可傳入組織內部引起組織內部粒子的振動。因此可以結合超聲多普勒效應，利用多普勒超聲測量組織里面不同地方的振動速度，然后利用振動速度間接算得該處振動的振幅。假設組織內部彈性均勻，那么振動的振幅分布具有一定的本征模式（eigenmode）。如果里面有局部硬度變化的腫塊，那么振幅的分布模式就會產生明顯的變化。該方法最初是用來對于組織進行彈性分布成像，很難通過振動幅度分布直接定量算出組織量化的彈性系數，這里就不再詳述。

通過簡化的模型，Krouskop等[30]提出利用多普勒超聲測量剪切波在不同深度振動幅度的差異（梯度），然后結合波動方程，證明利用剪切波可以定量化地計算肌肉組織的楊氏模量。隨后Yamakoshi[31]利用多普勒超聲同時測量剪切波的幅度和相位，然后根據相位分布圖求得剪切波的波長，然后結合頻率算出波速，最后得到組織的彈性模量。具體來說，對于從組織內部散射得到的超聲多普勒信號，對其進行互相關相干解調，可得到正交信號，其實部和虛部信號分別為[31]：

式中φ為傳播引起的相位；Ji（x）為第i 階Bessel函數；為低頻振動的頻率；φb為振動相位；K是與系統有關的增益因子；mf為多普勒調制因子，其值跟該處振幅有關：

式中 為超聲的載波頻率；CL為超聲聲速； 為振幅。從公式（7）可以看出，解調后的多普勒超聲信號具有直流分量和倍頻頻譜。因此可以根據不同倍頻處信號幅度之間Bessel系數之間的關系，然后根據Bessel函數值表查詢求得多普勒調制因子mf，然后求得組織內部各處振動的振幅。另外一個重要的參數就是振動的相位信息φb，可以根據基波分量的相位直接求得。如果對相位信息進行連續測量，那么就可以觀測振動傳播的情況，然后根據剪切波波長計算振動的傳播速度。

除了單振源法，還可以使用雙振源產生爬行波（crawling wave）的方法測量剪切波傳播速度[32-33]。該方法使用兩個頻率接近但稍有不同的振源，分別放置在測量區域的兩端。這兩個剪切波在組織里面能互相干涉最后形成爬行波，由振動頻率高的一方傳向振動頻率低的一方，傳播速度比原始剪切波速度小，但跟其成比例，可以表示為[33]：

式中ω和Δω分別為振源的基頻及差頻。因為Δω?ω，爬行波的波速比剪切波速度小很多，因此傳播很容易通過傳統的超聲儀器直接測量[34-35]。

在實驗設備上，具有多普勒成像功能的超聲成像儀器經過適當的改進然后結合引入適當的振源就可以應用于聲彈性成像。聲彈性測量的缺點是測量的可靠性受到超聲多普勒信號質量的影響。在實際活體測量上，因為組織邊界和探頭有限大小的影響，連續波可能很容易在組織中產生強烈的繞射和反射，并相互干涉形成復雜的傳播模式，使結果產生較大的誤差[36]。同時，怎樣方便放置振源和超聲探頭（特別是使用雙振源時），在實際測量也是需要特別認真考慮的問題。由于這些困難，使得該方法目前還基本處于實驗階段，在臨床上還沒有商業化的應用系統。

3.2 可通過B超引導的瞬時彈性成像技術（Transient elastography）

Catheline等[36-37]為了說明利用傳統連續剪切波測量存在的問題，所以詳細研究了低頻（10～300Hz）連續和脈沖振動在組織及仿體里面的傳播情況。使用的方法是在組織或仿體的一面放置振源，正對的另外一面放置單陣元超聲探頭，利用M模超聲進行觀察振動在樣本中的傳播情況。實驗發現，使用單頻周期振動，由于邊界反射、繞射和壓縮波的影響，所以測量的結果具有很大的偏差。如果引入脈沖振動，那么就能在一定程度上很好地避免這些因素產生的影響，因此該方法能夠更加準確地測量剪切波速度并用于彈性模量的計算。使用脈沖振動然后測量剪切波傳播用于彈性測量和成像的技術稱為瞬時彈性成像（Transient elastography，TE）。

最初提出的瞬時彈性技術使用的是透射（transmission）模式檢測剪切波的傳播，該方法需要將超聲探頭放在振源的另外一面進行測量。這種測量模式不適于應用在臨床實際測量當中，因此Sandrin等[38]又提出了反射（reflection）模式的瞬時彈性測量技術。該方法將超聲探頭與振動器連接在一起，直接使用超聲探頭作為振源在組織里面產生剪切波，然后利用超聲M模信號進行檢測。這兩種方法的區別就是在透射模式里面，探測振動的超聲探頭本身是不動的，通過M模信號超聲計算出來的位移就是組織在不同深度位置振動的位移。但是在反射模式中，計算振動幅度時需考慮探頭本身的振動影響。該影響可以使用參考位置進行補償，該位置可以選擇組織里面的不動參考面，如骨頭處產生的強反射信號。也可以選擇一個組織里面足夠深的參考點，假設剪切波因為衰減傳播到此處的幅度已經很小，該點通過超聲得到的振動就能一定程度上代表超聲探頭的振動。如果該假設不能完全成立，則補償后利用求導算應變的方法就可以進一步減小計算的誤差[38]。反射模式的瞬時彈性成像被證明能夠很好地應用在活體測量上，區分二頭肌在放松和收縮狀態下彈性的巨大變化[38]。在組織表面放置的振源，除了在深度方向可觀察剪切波的傳播（瞬時彈性成像）外，還可以在橫向進行觀察。方法是在離振源一定橫向距離的位置處設置兩條超聲觀察線（可使用陣列超聲探頭的兩個單陣元），然后檢測剪切波傳播經過這兩條觀察線的時間差異，計算出剪切波傳播速度用以計算組織的彈性。Wang等[39-40]利用這個方法檢測血管和肌肉的彈性。通過肌肉等長收縮實驗發現，肌肉硬度在放松和最大自主性收縮狀態（MVC）下的硬度差異非常驚人，能達到百倍左右[41-42]。

一維的瞬時彈性技術還可以推廣到二維測量上，為了測量剪切波在二維空間的傳播情況，必須使用超快速的二維超聲成像系統（成像速度達5000幀/s以上）[43]。該方法使用固定在超聲探頭兩側的兩個振動桿產生脈沖振動，然后通過二維超聲成像觀察組織中不同位置的位移隨時間的變化情況，最后利用組織位移的空間和時間分布計算彈性模量[43]。

基于一維瞬時彈性測量技術，誕生了商業化的測量系統Fibroscan?（法國巴黎Echosens公司，現已被中國內蒙古福瑞中蒙藥股份有限公司收購）。該系統在臨床上主要應用于肝臟硬度的測量，為肝臟纖維化，特別是肝硬化的無損定量化檢測提供了非常有效的工具[44-46]，且在臨床上得到了非常廣泛的應用。Fibroscan是獨立于傳統超聲成像系統的測量儀器，其本身對定位不具有引導功能。但是肝臟位于腹腔中，超聲只有通過肋間隙才能進入；同時肝臟的結構比較復雜，具有一些大血管和膽管，所以在測量時需要避開大血管，以免引起較大的誤差。因此，Fibroscan的操作者需要具有一定的經驗用以找到準確的測量部位。如果在正式測量之前能夠對測量位置進行準確定位，那么就可以提高測量的可靠性和準確性。鄭永平等[47-48]提出在瞬時彈性測量上結合B超圖象進行引導，首先利用B超通過肋間空隙對肝臟進行成像，然后找到均勻的區域（避開大血管和膽管），選擇單條A超線確定感興趣區域，然后通過超聲探頭產生脈沖振動進行M模超聲測量剪切波，最后測得肝臟的硬度。基于B超圖像的視覺引導可以減低肝臟硬度測量對經驗的依賴程度，得到更加可靠、準確的結果，且相關的系統驗證工作和臨床實驗正在進行當中。

3.3 聲輻射力彈性測量技術

除了利用放置在組織表面的振源產生剪切波的方法，還可以利用聚焦超聲產生聲輻射力（acoustic radiation force）的方法來進行剪切波彈性測量。當聲波在傳播路徑上被反射或者吸收時，就會產生聲輻射力[49]。對于生物組織來說，聲輻射力通常利用組織在聚焦點處對聲波的吸收來產生。聲波產生的聲輻射力的方向與聲波傳播的方向相同，在焦點處產生的脈沖聲輻射力會使該處的組織粒子產生振動，從而產生剪切波，然后沿著與振幅垂直的方向傳播。聲輻射力很早就被人們發現，其科學的定義可以追溯到20世紀初（1903年）Rayleigh的經典論文《振動壓》[50]，但是到1998年Sarvazyan等[23]才提出利用聲輻射力產生剪切波，然后對組織彈性進行測量或成像。

Sarvazyan等[23]對利用超聲波產生的聲輻射力及其引起的振動和剪切波進行了詳細的理論分析，提出可以使用3種方法來測量組織的剪切模量。第一種方法為測量聲輻射力產生處，即聚焦點位置的位移達到最大時所需的時間tmax。該時間和剪切波傳播速度成反比關系，可以通過這個時間計算剪切波傳播速度，然后計算組織的剪切模量。第二種方法是測量聲輻射力產生處的最大位移幅度，該幅度和剪切模量（ ）成反比，可以利用最大位移算出該點的剪切模量。第三種方法是觀察聲輻射力產生的剪切波的波前陣面的傳播情況，然后測量其傳播速度以計算組織的剪切模量。前兩種方法因為只能測量單點的彈性參數，且測量受超聲系統和組織其他因素的影響比較大，所以本文不作詳細介紹。在此，著重介紹第三種方法，即利用剪切波的傳播測量法。對于聲輻射力產生的剪切波，可以在其傳播路徑上設置兩個觀察點測量傳播的時間差，然后計算剪切波的傳播速度。Chen等[51]提出使用剪切波速度頻散模型（速度跟頻率有關）測量組織的固有彈性和粘性，他們使用的模型是[31]：

式中ω=2πf為角頻；μ為剪切模量（kPa）；η為粘性系數（kPa·s）。通過測量剪切波傳播速度與頻率的關系然后計算出剪切模量和粘性系數，他們稱這個方法為“剪切波頻散超聲振動測量法（SDUV）”[52]。隨后，分析了測量誤差的主要來源[53]，利用印壓實驗驗證測量結果的準確性[54]，并對該方法在前列腺疾病的診斷上進行了初步的驗證[55]。該方法的優點是，可以單獨測量表征組織本征特性的彈性參數和粘性參數，能更好地描述組織的實際材料特性。

為了測量剪切波的二維傳播情況，必須對其進行高速跟蹤成像。普通的超聲成像系統速度（通常<100幀/s）不能夠進行實時測量，但是通過多次測量，可以用間接的方法以達到虛擬的高速成像[56]。其方法是在脈沖聲輻射力激勵后利用高速單線A模超聲在某個位置進行M模觀測一段時間，假設觀測時間足夠，剪切波在此期間就已經通過觀測的位置，然后重復聲輻射力激勵（源位置不變），改變觀測的位置，進行多位置觀測，最后利用多次重復測量的分塊數據進行整合，達到虛擬高速成像的目的，然后利用這些數據計算位移的時空分布，跟蹤剪切波在組織中的傳播情況[56]。利用此方法，通過對普通的超聲儀器進行一定的改造，就可以達到彈性測量成像的目的。在商業系統上，西門子的超聲系統Acouson S2000系統就包含利用聲輻射力進行剪切波傳播速度測量的功能，稱為“虛擬觸診組織量化（virtual touch tissue quantification）”。方法是在B模圖像上選取某一感興趣區域，然后在其附近產生聲輻射力激勵，測量剪切波傳播到該感興趣區域所需的時間計算剪切波速度。該測量顯示是區域平均測量值。

除使用單點的聲輻射力激勵外，還可進行多點激勵，使聲輻射力源從點源變為線源，以用來進行彈性的測量和成像。該方法首先由一個法國的研究小組提出，他們稱這種利用聲輻射力成像的方法為超音速剪切波成像（Supersonic shear imaging，SSI）[57]，并成立了相應的公司（Supersonic Imagine，法國普羅旺斯地區艾克斯），商業化地推廣了這項技術。該技術的原理是利用快速的聲輻射力激勵產生線性振源，然后利用特殊的超高速的超聲成像（>5000幀/s）技術[58]來追蹤剪切波傳播路徑上各點的位移，基于這些位移的時空分布圖利用各種算法，如微分法或者傳播時間法等[57,59-60]計算組織的楊氏模量。因為線性點激勵振源產生的速度比剪切波速度還快，所以稱為超音速激勵。這種方式的激勵可以在一定的程度上保證剪切波的傳播是在線性振源的產生之后。多點激勵產生的速度和剪切波的傳播速度之比被稱為馬赫數（Mach number），可以利用不同的馬赫數來調節激勵源兩邊波前陣面傳播的夾角。當馬赫數為1～5時，兩個波前陣面夾角變化明顯，當馬赫數大于5，則兩波前陣面基本平行。可以利用不同馬赫數下傳播情況的不同進行復合成像。方法是首先利用不同馬赫數產生不同的彈性圖，然后進行平均，就可提高成像的質量[57]。另外需要注意的就是SSI可以在振源兩邊拿到彈性模量圖，但是在振源處因為有源的存在，測量是不準確的[57]，因此需要作特殊處理。解決的方法就是改變振源的位置，然后讓第一次成像時聲輻射力激勵的位置處于第二次激勵時的成像區域，第二次激勵的位置處于第一次激勵的成像區，兩次測量結果相互補充獲得各自振源處位置的彈性分布[61]。利用SSI可以對彈性模量進行多點測量和成像，且測量結果受外界和測試條件影響小，因此有很大的臨床價值，已經在很多組織包括乳房[61,62]、肝臟[63]、肌肉[64-67]、甲狀腺[68]、腦[69]和角膜[70]上進行了初步的應用。

使用聲輻射力進行彈性測量的另外一個重要的課題就是安全問題。Sarvazyan等[23]粗略地指出用來產生輻射力的超聲波功率密度與普通超聲成像的相似之處，但是前者所持續的時間會長一些，通常情況下，未達到產生生物效應的門限，因此是安全的。聲輻射力測量可能給組織帶來的損害主要集中在溫度效應上。在聚焦位置，組織的溫度會局部升高。Palmeri等[71-73]分別利用實驗和有限元方法測量和模擬了聲輻射成像方法對組織的溫度影響。得出的結論是，聲輻射力引起的溫度效應與組織的衰減系數及激勵的頻率有關，在安全的能量范圍內其能夠用來進行成像。但是基于安全因素的考慮，激勵不能太頻繁或持續太長時間。在成像幀速度、區域大小和掃描線間隔之間需要進行一定的平衡。對于單點彈性值的剪切波測量，因為只使用一次聚集超聲激勵，然后就可進行測量，因此基本是安全的。而對于SSI成像方式，Bercoff等[57]通過計算明確也并指出其安全性。Athanasiou等[62]報導了臨床使用的商業成像系統探頭參數，該成像方式的機械指數（Mechanical index，MI）為1.4，成像速度為1幀/s時的空間峰值時間平均聲強（ISPTA）為603mW/cm2，溫度指數（Thermal index，TI）為0.48，都小于FDA規定的安全界限值（MI<1.9，ISPTA<720 mW/cm2，TI<6）。因此可以得出結論，在單次或少量多次聲輻射力激勵的情況下，利用聲輻射力對組織進行彈性測量是安全的，但是在聲輻射力激勵高速連發的情況下，必須考慮測量的安全性。

4 應用

基于剪切波的組織的彈性在最近10年發展迅速，并已經開始在臨床方面獲得了一些應用。其中，最明顯的例子就是利用瞬時彈性技術測量肝臟硬度用來評估肝臟的纖維化程度。傳統的客觀評價肝臟纖維化程度的“金標準”是組織活檢測試，其需要利用微創型針頭在肝臟上取出一小部分組織，然后進行解剖分析。但是其有創性檢測，會伴隨疼痛及可能引起的嚴重的并發癥，不適宜頻繁多次使用，且取出的組織體積通常只是肝臟體積的1/50000，所以不能很好地代表整個肝臟的受損情況，因此易產生誤診或者漏診[74-75]。基于以上缺點，故需要開發新的、客觀化的無損檢測方法，以進行輔助診斷。而伴隨著纖維化產生的肝臟硬度變化就是很有潛力的測量對象。Yeh等[76]通過離體壓縮測試和解剖分析進行相關性測試，發現肝臟硬度與組織解剖纖維化程度呈現很強的正相關性。因此，如果能夠準確地無損測量肝臟硬度的大小，就可以利用它來對肝臟的纖維化程度進行量化評估。利用剪切波速度測量組織彈性的Fibroscan系統被引入肝臟硬度的檢測以后，受到了很多臨床人員的重視，他們開展了一系列的臨床研究，用于了解該儀器的特性。使用中，需要找到腹部肝臟右葉上方的肋骨間隙，通過此處將50Hz的振動打入肝臟，然后利用超聲進行檢測。Fibroscan測量的是皮膚下方2.5～6.5cm固定深度部分肝臟組織的平均硬度[44-45]。實驗的成功率以獲取正確讀數的次數除以激勵發射總次數來計算，最后獲取10次有效的測量結果，取中位數用來代表肝臟的硬度。因為肝纖維化通常在慢性病毒性肝炎患者中普遍存在，所以已有的關于肝臟硬度在評估纖維化中作用的結論很大一部分都是在肝炎患者的研究上得到的。研究對象主要是慢性丙型肝炎（Hepatitis C）患者[45,77-79]，也有一些丙型肝炎病毒（HCV）/人類免疫缺陷病毒（HIV）共同攜帶者[80-81]及乙型肝炎（Hepatitis B）患者[82-84]的研究。在慢性肝炎引起的肝臟纖維化的評估方面，大部分研究證明，通過瞬時彈性獲得的肝臟硬度與由組織解剖獲得的纖維化水平之間存在明顯的正向相關性。肝臟硬度能較好的區分低纖維化等級和肝硬化之差異。但是在中等纖維化（F2～F3）程度的區分上，肝臟硬度值有較多的重疊，診斷效果一般。對于慢性肝病患者，其病情的突然加劇（具體表現在急性炎癥引起谷丙轉氨酶ALT急劇增加），也會導致肝臟硬度增加[83,85-88]。這會影響纖維化診斷的準確性，因此需要特別注意。其他一些可能的肝病病理，如溫和性脂肪變性（steatosis）、非酒精脂肪肝炎（NASH）、非酒精性脂肪肝病（NAFLD）、肝竇淤血、肝外膽汁淤積等因素對肝硬度的影響也有一些相關的研究[89-92]。只有對這些因素作徹底研究，才能利用肝臟硬度值對肝臟纖維化水平進行正確客觀的評估。除了用于診斷，肝臟硬度彈性檢測還可以用于評估肝臟纖維化治療藥物的效果。相關的研究[93-96]顯示，經過治療以后肝臟硬度有所降低，其降低的程度受許多因素影響，如初始纖維化的嚴重程度和體重指數（BMI）等[96]。實際操作使用Fibroscan進行肝硬度測量需要注意的是，在某些患者身上測量會失敗（拿不到數值）或測量可靠性不高（上下四分位數間隔大于肝硬度中位值的30%，或者測試成功率低于60%）。Castera等[97]回顧分析了13369例Fibroscan檢查，發現有1/5的測量結果難以解釋。導致這些缺陷測量的原因包括肥胖、操作者經驗、肋間距、腹水、性別、年齡、高血糖、高血壓等[98-99]。到目前為止，國內也已有一些關于利用Fibroscan開展肝臟硬度檢測的研究報導[100-101]。我國是乙肝大國，Hepatitis B患者肝臟纖維化的檢測和治療是一個具有重要意義的課題。因此，通過肝臟硬度測量對肝臟進行無損纖維化檢測在國內具有非常大的應用潛力。關于這方面的發展歷史和現狀，有興趣的讀者可進一步參考國內、外相關的綜述文章[77,102-115]。值得注意的是，除Fibroscan外，其他基于聲輻射力產生的剪切波傳播測量彈性的方法也可以用于肝硬度的檢測[63,116]。這些方法在臨床使用上互有優缺點，互相補充，它們之間的良性競爭還可以促進各自技術的長遠發展并且降低相應醫療儀器的價格。

除肝臟硬度的檢測外，剪切波彈性測量還可以用于許多與疾病相關的醫學檢測和治療上。如使用SSI彈性測量可以進行乳腺基本結構物質（脂肪和腺體）彈性參數特征化[117]和病變檢測。Tanter等[61]通過初步研究（13例病例）發現，對于乳腺組織，正常脂肪和實質結構的楊氏模量為3～45kPa；良性腫瘤的楊氏模量為80kPa以下；而惡性腫瘤的硬度在100kPa以上。孢囊病變結構因為有液體在里面，不傳播剪切波，所以無硬度值顯示。隨后，在48例乳腺病變上的測量得出良性腫瘤的楊氏模量均值為（45.3±41.1）kPa；惡性腫瘤值為（146.6±40.1）kPa，進一步證實良、惡性腫瘤的硬度區別[62]。通過剪切波傳播法實現的乳腺彈性測量的可重復性和診斷性能最近也得到了驗證[118]。這些初步的結果證明，彈性測量可以結合傳統B超成像，來提高乳腺疾病良、惡性腫瘤診斷的準確性，成功使用可減少穿刺活檢的次數，值得推廣，有進一步進行大規模臨床測試的必要性[119]。剪切波彈性測量還可以用于測量肌肉的彈性。因為肌肉的位置在表皮下層，所以傳統上很難有方法可以有效地測量活體肌肉的彈性特征。剪切波彈性測量法不僅可以定量測量肌肉彈性在收縮時的改變[65,67,120-122]，而且還可以定量測量由肌纖維排列方向引起的肌肉彈性的各向異性[64,123]。因此，該方法也有很大的潛力用于研究各種肌肉疾病或各種肌肉訓練方法對肌肉功能的改善情況。在輔助治療評估方法，另外一個重要的應用就是利用剪切波彈性測量法監視高能聚焦超聲（HIFU）的效果[124]。HIFU是最新發展起來的利用高能聚焦超聲治療腫瘤的新方法，具有很大的應用潛力。但是實際使用當中還存在一些問題，如需要實時檢測治療的范圍，以免對正常組織造成不必要的損傷。利用彈性測量對HIFU治療區域進行監視的原理基于經過HIFU高溫治療后的組織會變性，最終硬度會增加，然后通過彈性的測量成像就可以知道治療的范圍和效果[125]。Bercoeff等[124]首先提出了利用剪切模量成像監視熱療過程當中組織的變化情況。之后，Sapin-de Brosses等[126]利用熱浴方法研究了組織剪切模量和溫度的關系，發現不同組織的剪切模量對溫度的反應是不同的。對于肌肉組織，剪切模量隨溫度變化經歷4個典型的階段，在前三個階段，剪切模量是隨溫度增加而減小的，到了最后階段，其值才慢慢增加。進一步的研究證明，可以利用剪切模量和溫度在低溫區域（<45℃）的線性關系對HIFU治療區域進行快速的剪切波溫度成像，相對于傳統超聲溫度成像，剪切波溫度成像可以降低其他因素，如呼吸對測量結果的影響[127]。當溫度繼續升高到達損傷形成階段，可以同時利用剪切波溫度成像和剪切模量成像對熱療損傷的形成，治療處周圍組織溫度和彈性特征進行監視[128]。

5 問題和展望

以剪切波作為探測媒介的彈性測量法具有一個很重要的優點，就是能夠利用對局部范圍內剪切波的傳播方式對組織的彈性特征進行局部測量，其測量受組織整體情況，如器官的大小、其所處的位置和其周圍組織等因素的影響比較小。探測儀器本身，如探頭的尺寸對測量的結果影響也較小，操作者所需要的就是將探頭準確放置到感興趣測量范圍的外部，讓剪切波順利地傳播到感興趣區域進行自動化測量。因此，在這個過程當中，環境和人為操作因素的影響減小了，在一定程度上能保證測量結果的準確性和可靠性，很適合進行臨床應用，并具有廣泛的應用前景。本文主要介紹利用超聲的方法來檢測剪切波的傳播波速，進而測量組織的彈性及成像。使用超聲進行檢測的好處是超聲儀器廣泛的普及率，及成像具有實時性的優點。但是其也有一些明顯的缺點，如骨頭的強反射導致在某些組織（大腦）里面很難進行活體測量，解決的方法是借助其他一些成像方法進行測量。核磁共振彈性成像（MRE）就是最近發展起來的一種很重要的組織彈性測量方法[129-132]，在腦部彈性測量和成像方面具有得天獨厚的優勢，受到了科研和醫學界的廣泛關注，我們將在以后介紹。

對于超聲檢測的剪切波彈性測量現有的發展狀況，也存在一些尚待解決或者需要進一步研究的問題。首先，大部分基于剪切波的組織彈性測量都是基于忽略粘性的基礎上得到的。但是實際上粘性是軟組織重要的力學特征，其中很明顯的例子就是用純彈性理論很難解釋組織測量出來的彈性值與剪切波的頻率有關這個現象。已經有一些模型提出來使用剪切波對組織的粘性和彈性進行多參數測量或成像[133-135]，如上面所提的SDUV方法[52]。但是怎樣得到簡單可靠實用的粘性參數以用于臨床測試，還需要進一步的研究。另外一個缺少的部分是關于組織彈性改變與組織結構變化之間關系的基礎研究。如通過研究發現在纖維化沒有發生任何改變的情況下，急性發炎會急劇增加肝臟硬度值，甚至達到或超過診斷肝硬化的分界值（cut-off val ue）[87]。但是這些因素到底怎樣影響了肝臟硬度的讀數，目前還沒有一致的看法，知其然而不知其所以然，這樣的認識是不夠深入的。以后可能需要借助生物力學模型和生理模型從理論結合實驗的角度對這些因素進行進一步的研究，以找到診斷的干擾因素，從而進一步提高利用肝臟硬度診斷纖維化的準確性。另外，目前大部分研究都是集中在大尺寸組織的彈性測量上，而對于比較薄的組織，如皮膚、軟骨和角膜等，研究其彈性對疾病的診斷和治療也有很大的幫助。基于現有技術的空間分辨率（通常在1mm以上），這些剪切波測量技術還不能很好地應用到這些薄組織上面，未來另一個可能發展的方向就是發展相關的小尺度或微尺度的基于剪切波的彈性測量和成像技術。這是一個未來可能會誕生很多創新測量或成像技術的領域，可以結合很多的新技術進行嘗試，如高/超高頻超聲或者光學層析成像（OCT）等，并且具有很大的發展潛力。總之，通過發展多種能用于各種組織的、準確可靠的剪切波彈性測量技術，將會給各種疑難醫學問題的研究和解決帶來新的發展機會，該領域具有光明的前景。

志謝

感謝香港研究資助局（PolyU5354/08E）和香港理工大學（J-BB69）基金對本研究的資助。

[1]Kallel F,Bertrand M.Tissue elasticity reconstruction using linear perturbation method[J].IEEE Trans Med Imaging,1996,15(3):299-313.

[2]Omata S,Terunuma Y.New tactile sensor like the human hand and its applications[J].Sens Actuator A-Phys,1992,35(1):9-15.

[3]Omata S,Murayama Y,Constantinou CE.Real time robotic tactile sensor system for the determination of the physical properties of biomaterials [J].Sens Actuator A-Phys,2004,112(2-3):278-285.

[4]Jalkanen V.Hand-held resonance sensor for tissue stiffness measurements-a theoretical and experimental analysis [J]. Meas Sci Technol,2010,21(5):055801.

[5]Lindahl OA,Omata S,Angquist KA.A tactile sensor for detection of physical properties of human skin in vivo[J].J Med Eng Technol,1998,22(4):147-153.

[6]Hallberg P,Linden C,Lindahl OA,et al. Applanation resonance tonometry for intraocular pressure in humans[J].Physiol Meas,2004,25(4):1053-1065.

[7]Murayama Y,Haruta M,Hatakeyama Y,et al.Development of a new instrument for examination of stiffness in the breast using haptic sensor technology[J].Sens Actuator A-Phys,2008,143(2):430-438.

[8]Eklund A,Bergh A,Lindahl OA.A catheter tactile sensor for measuring hardness of soft tissue: measurement in a silicone model and in an in vitro human prostate model[J].Med Biol Eng Comput, 1999,37(5):618-624.

[9]Jalkanen V,Andersson BM,Bergh A,et al.Prostate tissue stiffness as measured with a resonance sensor system: a study on silicone and human prostate tissue in vitro[J].Med Biol Eng Comput,2006,44(7):593-603.

[10]Jalkanen V,Andersson BM,Bergh A,et al.Resonance sensor measurements of stiffness variations in prostate tissue in vitro-a weighted tissue proportion model[J].Physiol Meas,2006,27(12):1373-1386.

[11]Jalkanen V,Andersson BM,Bergh A,et al.Spatial variations in prostate tissue histology as measured by a tactile resonance sensor[J].Physiol Meas,2007,28(10):1267-1281.

[12]Jalkanen V,Andersson BM,Bergh A,et al.Explanatory models for a tactile resonance sensor system - elastic and density-related variations of prostate tissue in vitro[J].Physiol Meas, 2008,29(7):729-745.

[13]Lindberg P,Andersson B,Bergh A,et al.Prostate cancer detection with an improved resonance sensor system: parameter evaluation in a silicone model and on human prostate tissue in vitro[J].Med Biol Eng Comput,2006,44(12):1053-1059.

[14]Kusaka K,Harihara Y,Torzilli G,et al.Objective evaluation of liver consistency to estimate hepatic fibrosis and functional reserve for hepatectomy[J].J Am Coll Surg,2000,191(1):47-53.

[15]Watanabe T,Omata S,Lee JZ,et al.Comparative analysis of bladder wall compliance based on cystometry and biosensor measurements during the micturition cycle of the rat[J].Neurourol Urodyn,1997,16(6):567-581.

[16]Miyaji K,Furuse A,Nakajima J,et al.The stiffness of lymph nodes containing lung carcinoma metastases-a new diagnostic parameter measured by a tactile sensor[J].Cancer,1997, 80(10):1920-1925.

[17]Murayama Y,Constantinou CE,Omata S.Micro-mechanical sensing platform for the characterization of the elastic properties of the ovum via uniaxial measurement[J].J Biomech,2004,37(1):67-72.

[18]Lindahl OA,Constantinou CE,Eklund A,et al.Tactile resonance sensors in medicine[J].J Med Eng Technol,2009,33(4):263-273.

[19]Avenhaus W,Kemper B,Knoche S,et al.Dynamic holographic endoscopy-ex vivo investigations of malignant tumors in the human stomach [J].Lasers Med Sci,2005,19(4):223-228.

[20]Avenhaus W,Kemper B,von Bally G,et al.Gastric wall elasticity assessed by dynamic holographic endoscopy: ex vivo investigations in the porcine stomach[J].Gastrointest Endosc,2001,54(4):496-500.

[21]Carstensen EL,Parker KJ,Lerner RM.Elastography in the management of liver disease[J].Ultrasound Med Biol,2008,34(10):1535-1546.

[22]Graff KF. Waves in infinite media[M].In: Graff KF, editor.Chapter 5.Wave Motion in Elastic Solids.London:Oxford University Press,1975:273-310.

[23]Sarvazyan AP,Rudenko OV,Swanson SD,et al.Shear wave elasticity imaging:a new ultrasonic technology of medical diagnostics[J]. Ultrasound Med Biol,1998,24(9):1419-1435.

[24]Krouskop TA,Wheeler TM,Kallel F,et al.Elastic moduli of breast and prostate tissues under compression[J].Ultrason Imaging,1998,20(4):260-274.

[25]Wells PNT,Liang HD.Medical ultrasound: imaging of soft tissue strain and elasticity[J].J R Soc Interface,2011,8(64):1521-1549.

[26]Lerner RM,Parker KJ.Sonoelasticity images derived from ultrasound signals in mechanically vibrated targets,Oct,1987[C].7th European Communities Workshop,Nijmegen,Netherlands:1987.

[27]Lerner RM,Parker KJ,Holen J,et al.Sonoelasticity:medical elasticity images derived from ultrasound signals in mechanically vibrated targets[J].Acoust Imaging,1988,16:317-327.

[28]Lerner RM,Huang SR,Parker KJ.Sonoelasticity images derived from ultrasound signals in mechanically vibrated tissues[J].Ultrasound Med Biol,1990,16(3):231-239.

[29]Parker KJ,Huang SR,Musulin RA,et al.Tissue response to mechanical vibrations for sonoelasticity imaging[J].Ultrasound Med Biol,1990,16(3):241-246.

[30]Krouskop TA,Dougherty DR,Vinson FS.A pulsed Doppler ultrasonic system for making noninvasive measurements of the mechanical properties of soft tissue[J].J Rehabil Res Dev,1987,24(2):1-8.

[31]Yamakoshi Y,Sato J,Sato T.Ultrasonic imaging of internal vibration of soft tissue under forced vibration[J].IEEE Trans Ultrason Ferroelectr Freq Control,1990,37(2):45-53.

[32]Wu Z,Hoyt K,Rubens DJ,et al.Sonoelastographic imaging of interference patterns for estimation of shear velocity distribution in biomaterials[J].J Acoust Soc Am, 2006,120(1):535-545.

[33]Wu Z,Taylor LS,Rubens DJ,et al.Sonoelastographic imaging of interference patterns for estimation of the shear velocity of homogeneous biomaterials[J].Phys Med Biol,2004,49(6):911-922.

[34]Hoyt K,Parker KJ,Rubens DJ.Real-time shear velocity imaging using sonoelastographic techniques[J].Ultrasound Med Biol,2007,33(7):1086-1097.

[35]Hoyt K,Castaneda B,Parker KJ.Two-dimensional sonoelastographic shear velocity imaging[J].Ultrasound Med Biol,2008,34(2):276-288.

[36]Catheline S,Wu F,Fink M.A solution to diffraction biases in sonoelasticity:the acoustic impulse technique[J].J Acoust Soc Am,1999,105(5):2941-2950.

[37]Catheline S,Thomas JL,Wu F,et al.Diffraction field of a low frequency vibrator in soft tissues using transient elastography[J].IEEE Trans Ultrason Ferroelectr Freq Control,1999,46(4):1013-1019.

[38]Sandrin L,Tanter M,Gennisson JL,et al.Shear elasticity probe for soft tissues with 1-D transient elastography[J].IEEE Trans Ultrason Ferroelectr Freq Control,2002,49(4):436-446.

[39]Wang CZ,Zheng YP.Local arterial stiffness measurement using a high frame rate ultrasound system[C].8th International Conference on the Ultrasonic Measurement and Imaging of Tissue Elasticity;Vlissingen,Zeeland,Netherlands:2009:80.

[40]Wang CZ,Guo JY,Zheng YP,et al.Muscle elasticity measurement using ultrasound at isometric step contraction,Aug,2010[C].6th World Congress of Biomechanics(WCB),Singapore:2010.

[41]Wang CZ.Development of a vibro-ultrasound method for muscle stiffness measurement in vivo[D].Hong Kong:Hong Kong Polytechnic University,2010.

[42]Wang CZ,Zheng YP.Development of a vibro-ultrasound method for skeleton muscle stiffness assessment under high intensity step isometric contraction levels[C].10th International Tissue Elasticity Conference,USA:Arlington,Texas,2011.

[43]Sandrin L,Tanter M,Catheline S,et al.Shear modulus imaging with 2-D transient elastography[J].IEEE Trans Ultrason Ferroelectr Freq Control,2002,49(4):426-435.

[44]Sandrin L,Fourquet B,Hasquenoph JM,et al.Transient elastography:a new noninvasive method for assessment of hepatic fibrosis[J].Ultrasound Med Biol,2003,29(12):1705-1713.

[45]Castera L,Vergniol J,Foucher J,et al.Prospective comparison of transient elastography,fibrotest, APRI,and liver biopsy for the assessment of fibrosis in chronic hepatitis C [J].Gastroenterology,2005,128(2):343-350.

[46]Foucher J,Chanteloup E,Vergniol J,et al.Diagnosis of cirrhosis by transient elastography (FibroScan): a prospective study[J].Gut,2006,55(3):403-408.

[47]鄭永平,麥德民,黃錚銘,等.實時B超引導下的瞬時彈性肝纖維化評估 [J].中國醫療設備,2011,26(1):34-37.

[48]Zheng YP,Mak TM,Huang ZM,et al.Liver fibrosis assessment using transient elastography guided with real-time B-mode ultrasound imaging,August,2010[C].6th World Congress of Biomechanics(WCB 2010),Singapore:Springer Berlin Heidelberg,2010.

[49]Torr GR.The acoustic radiation force[J].Am J Phys,1984,52(5):402-408.

[50]Sarvazyan AP,Rudenko OV,Nyborg WL.Biomedical applications of radiation force of ultrasound: historical roots and physical basis[J].Ultrasound Med Biol,2010,36(9):1379-1394.

[51]Chen SG,Fatemi M,Greenleaf JF.Quantifying elasticity and viscosity from measurement of shear wave speed dispersion[J].J Acoust Soc Am,2004,115(6):2781-2785.

[52]Chen SG,Urban MW,Pislaru C,et al.Shearwave dispersion ultrasound vibrometry (SDUV)for measuring tissue elasticity and viscosity[J].IEEE Trans Ultrason Ferroelectr Freq Control,2009,56(1):55-62.

[53]Urban MW,Chen SG,Greenleaf JF.Error in estimates of tissue material properties from shear wave dispersion ultrasound vibrometry[J].IEEE Trans Ultrason Ferroelectr Freq Control,2009,56(4):748-758.

[54]Amador C,Urban MW,Chen SG,et al.Shear elastic modulus estimation from indentation and SDUV on gelatin phantoms[J].IEEE Trans Biomed Eng,2011,58(6):1706-1714.

[55]Mitri FG,Urban MW,Fatemi M,et al.Shear wave dispersion ultrasonic vibrometry for measuring prostate shear stiffness and viscosity: an in vitro pilot study[J].IEEE Trans Biomed Eng,2011,58(2):235-242.

[56]Nightingale K,McAleavey S,Trahey G.Shear-wave generation using acoustic radiation force: in vivo and ex vivo results[J].Ultrasound Med Biol,2003,29(12):1715-1723.

[57]Bercoff J,Tanter M,Fink M.Supersonic shear imaging: a new technique for soft tissue elasticity mapping[J].IEEE Trans Ultrason Ferroelectr Freq Control,2004,51(4):396-409.

[58]Sandrin L,Catheline S,Tanter M,et al.Time-resolved pulsed elastography with ultrafast ultrasonic imaging[J].Ultrason Imaging,1999,21(4):259-272.

[59]McLaughlin J,Renzi D.Shear wave speed recovery in transient elastography and supersonic imaging using propagating fronts [J].Inverse Probl,2006,22(2):681-706.

[60]McLaughlin J,Renzi D.Using level set based inversion of arrival times to recover shear wave speed in transient elastography and supersonic imaging[J].Inverse Probl,2006,22(2):707-725.

[61]Tanter M,Bercoff J,Athanasiou A,et al.Quantitative assessment of breast lesion viscoelasticity: initial clinical results using supersonic shear imaging[J].Ultrasound Med Biol,2008,34(9):1373-1386.

[62]Athanasiou A,Tardivon A,Tanter M,et al.Breast lesions:quantitative elastography with supersonic shear imagingpreliminary results [J]. Radiology,2010,256(1):297-303.

[63]Muller M,Gennisson JL,Deffieux T,et al.Quantitative viscoelasticity mapping of human liver using supersonic shear imaging:preliminary in vivo feasibility study[J].Ultrasound Med Biol, 2009,35(2):219-229.

[64]Gennisson JL,Deffieux T,Mace E,et al.Viscoelastic and anisotropic mechanical properties of in vivo muscle tissue assessed by supersonic shear imaging[J].Ultrasound Med Biol,2010,36(5):789-801.

[65]Nordez A,Hug F.Muscle shear elastic modulus measured using supersonic shear imaging is highly related to muscle activity level[J].J Appl Physiol,2010,108(5):1389-1394.

[66]Arda K,Ciledag N,Aktas E,et al.Quantitative assessment of normal soft-tissue elasticity using shear-wave ultrasound elastography[J].Am J Roentgenol,2011,197(3):532-536.

[67]Shinohara M,Sabra K,Gennisson JL,et al.Real-time visualization of muscle stiffness distribution with ultrasound shear wave imaging during muscle contraction[J].Muscle Nerve,2010,42(3):438-441.

[68]Sebag F,Vaillant-Lombard J,Berbis J,et al.Shear wave elastography:a new ultrasound imaging mode for the differential diagnosis of benign and malignant thyroid nodules[J].J Clin Endocrinol Metab,2010,95(12):5281-5288.

[69]Mace E,Cohen I,Montaldo G,et al.In vivo mapping of brain elasticity in small animals using shear wave imaging[J].IEEE Trans Med Imaging,2011,30(3):550-558.

[70]Tanter M,Touboul D,Gennisson JL,et al.High-resolution quantitative imaging of cornea elasticity using supersonic shear imaging[J].IEEE Trans Med Imaging,2009,28(12):1881-1893.

[71]Fahey BJ,Nightingale KR,Nelson RC,et al.Acoustic radiation force impulse imaging of the abdomen:demonstration of feasibility and utility[J].Ultrasound Med Biol,2005,31(9):1185-1198.

[72]Palmeri ML, Frinkley KD, Nightingale KR. Experimental studies of the thermal effects associated with radiation force imaging of soft tissue [J]. Ultrason Imaging,2004,26(2):100-114.

[73]Palmeri ML,Nightingale KR.On the thermal effects associated with radiation force imaging of soft tissue[J].IEEE Trans Ultrason Ferroelectr Freq Control,2004,51(5):551-565.

[74]Afdhal NH,Nunes D.Evaluation of liver fibrosis: a concise review[J].Am J Gastroenterol,2004,99(6):1160-1174.

[75]Bedossa P,Dargere D,Paradis V.Sampling variability of liver fibrosis in chronic hepatitis C[J].Hepatology,2003,38(6):1449-1457.

[76]Yeh WC,Li PC,Jeng YM,et al.Elastic modulus measurements of human liver and correlation with pathology[J].Ultrasound Med Biol,2002,28(4):467-474.

[77]Castera L.Non-invasive assessment of liver fibrosis in chronic hepatitis C[J].Hepatol Int,2011,5(2):625-634.

[78]Ziol M,Handra-Luca A,Kettaneh A,et al.Noninvasive assessment of liver fibrosis by measurement of stiffness in patients with chronic hepatitis C[J].Hepatology,2005,41(1):48-54.

[79]Arena U,Vizzutti F,Abraldes JG,et al.Reliability of transient elastography for the diagnosis of advanced fibrosis in chronic hepatitis C[J].Gut,2008,57(9):1288-1293.

[80]de Ledinghen V,Douvin C,Kettaneh A,et al.Diagnosis of hepatic fibrosis and cirrhosis by transient elastography in HIV/hepatitis C virus-coinfected patients[J].Jaids,2006,41(2):175-179.

[81]Vergara S,Macias J,Rivero A,et al.The use of transient elastometry for assessing liver fibrosis in patients with HIV and hepatitis C virus coinfection[J].Clin Infect Dis,2007,45(8):969-974.

[82]Marcellin P,Ziol M,Bedossa P,et al.Non-invasive assessment of liver fibrosis by stiffness measurement in patients with chronic hepatitis B[J].Liver Int,2009,29(2):242-247.

[83]Chan HLY,Wong GLH,Choi PCL,et al.Alanine aminotransferase-based algorithms of liver stiffness measurement by transient elastography(Fibroscan)for liver fibrosis in chronic hepatitis B[J].J Viral Hepatitis,2009,16(1):36-44.

[84]Fung J,Lai CL,Fong DYT,et al.Correlation of liver biochemistry with liver stiffness in chronic hepatitis B and development of a predictive model for liver fibrosis[J].Liver Int,2008,28(10):1408-1416.

[85]Coco B,Oliveri F,Maina AM,et al.Transient elastography:a new surrogate marker of liver fibrosis influenced by major changes of transaminases[J].J Viral Hepatitis,2007,14(5):360-369.

[86]Arena U,Vizzutti F,Corti G,et al.Acute viral hepatitis increases liver stiffness values measured by transient elastography[J].Hepatology,2008,47(2):380-384.

[87]Cobbold JFL,Taylor-Robinson SD.Transient elastography in acute hepatitis: all that's stiff is not fibrosis[J].Hepatology,2008,47(2):370-372.

[88]Sagir A,Erhardt A,Schmitt M,et al.Transient elastography is unreliable for detection of cirrhosis in patients with acute liver damage[J].Hepatology,2008,47(2):592-595.

[89]Kim KM,Choi WB,Park SH,et al.Diagnosis of hepatic steatosis and fibrosis by transient elastography in asymptomatic healthy individuals: a prospective study of living related potential liver donors[J].J Gastroenterol,2007,42(5):382-388.

[90]Yoneda M,Mawatari H,Fujita K,et al.Noninvasive assessment of liver fibrosis by measurement of stiffness in patients with nonalcoholic fatty liver disease(NAFLD)[J].Dig Liver Dis,2008,40(5):371-378.

[91]Lebray P,Varnous S,Charlotte F,et al.Liver stiffness is an unreliable marker of liver fibrosis in patients with cardiac insufficiency[J].Hepatology,2008,48(6):2089.

[92]Millonig G,Reimann FA,Friedrich S,et al.Extrahepatic cholestasis increases liver stiffness (FibroScan)irrespective of fibrosis[J].Hepatology,2008,48(5):1718-1723.

[93]Vergniol J,Foucher J,Castera L,et al.Changes of non-invasive markers and FibroScan values during HCV treatment[J].J Viral Hepatitis,2009,16(2):132-140.

[94]Arima Y,Kawabe N,Hashimoto S,et al.Reduction of liver stiffness by interferon treatment in the patients with chronic hepatitis C[J].Hepatol Res,2010,40(4):383-392.

[95]Kim SU,Park JY,Kim DY,et al.Non-invasive assessment of changes in liver fibrosis via liver stiffness measurement in patients with chronic hepatitis B: impact of antiviral treatment on fibrosis regression[J].Hepatol Int,2010,4(4):673-680.

[96]Wang JH,Changchien CS,Hung CH,et al.Liver stiffness decrease after effective antiviral therapy in patients with chronic hepatitis C: longitudinal study using FibroScan[J].J Gastroenterol Hepatol,2010,25(5):964-969.

[97]Castera L,Foucher J,Bernard PH,et al.Pitfalls of liver stiffness measurement: a 5-year prospective study of 13,369 examinations[J].Hepatology,2010,51(3):828-835.

[98]Vizzutti F,Arena U,Marra F,et al.Elastography for the noninvasive assessment of liver disease:limitations and future developments [J].Gut,2009,58(2):157-160.

[99]Foucher J,Castera L,Bernard PH,et al.Prevalence and factors associated with failure of liver stiffness measurement using FibroScan in a prospective study of 2114 examinations[J].Eur J Gastroenterol Hepatol,2006,18(4):411-412.

[100]陳志明,劉興祥.瞬時彈性記錄儀診斷病毒性肝炎肝纖維化的臨床應用[J].重慶醫學,2011,40(13):1285-1286,1288.

[101]張均倡,熊倩,黎鳳嬌,等.瞬時彈性記錄儀Fibroscan在慢性病毒性肝炎及肝硬化中的應用[J].中西醫結合肝病雜志,2010,20(5):301-303.

[102]Andersen ES, Christensen PB,Weis N.Transient elastography for liver fibrosis diagnosis[J].Eur J Intern Med,2009,20(4):339-342.

[103]Stasi C,Arena U,Vizzutti F,et al.Transient elastography for the assessment of liver fibrosis in patients with chronic viral hepatitis:the missing tool?[J].Dig Liver Dis,2009,41(12):863-866.

[104]Cohen EB,Afdhal NH.Ultrasound-based hepatic elastography origins, limitations, and applications[J].J Clin Gastroenterol,2010,44(9):637-645.

[105]Castera L,Forns X,Alberti A.Non-invasive evaluation of liver fibrosis using transient elastography[J].J Hepatol,2008,48(5):835-847.

[106]羅建文,邵金華,白凈,等.瞬時彈性成像用于肝纖維化的無創評價[J].中華肝臟病雜志,2006,14(5):395-397.

[107]沈鐳,陸倫根.瞬時彈性測定在肝纖維化非創傷性診斷中的應用[J].中華消化雜志,2006,26(11):788-790.

[108]王宇,賈繼東.Fibroscan評價肝纖維化進程[J].肝臟,2007,12(5):336-338.

[109]袁敏,楊長青.瞬時彈性成像在肝纖維化無創性診斷中的應用[J].國際消化病雜志,2008,28(6):468-470.

[110]溫欣,王學梅,王炳元.Fibroscan對肝纖維化診斷價值的研究進展[J].世界華人消化雜志,2009,17(31):3223-3228.

[111]高人燾,朱傳龍.肝纖維化無創性診斷的挑戰——Fibroscan技術新進展 [J].實用肝臟病雜志,2009,12(6):467-469.

[112]張純林,羅福成,童清平.超聲彈性成像在肝臟疾病中的應用[J].實用肝臟病雜志,2010,13(6):456-460.

[113]胡向東,錢林學.肝臟疾病彈性成像研究進展[J].世界華人消化雜志,2010,18(5):472-478.

[114]陳曦,解麗梅.超聲彈性成像診斷肝纖維化的研究進展[J].中國介入影像與治療學,2011,8(4):337-340.

[115]曹玉寧,李森林.肝纖維化無創診斷的研究進展[J].臨床肝膽病雜志, 2011,27(2):214-217.

[116]Palmeri ML,Wang MH,Dahl JJ,et al.Quantifying hepatic shear modulus in vivo using acoustic radiation force[J].Ultrasound Med Biol,2008,34(4):546-558.

[117]Rzymski P,Skorzewska A,Skibinska-Zielinska M,et al.Factors influencing breast elasticity measured by the ultrasound Shear Wave elastography-preliminary results[J].Arch Med Sci,2011,7(1):127-133.

[118]Evans A,Whelehan P,Thomson K,et al.Quantitative shear wave ultrasound elastography: initial experience in solid breast masses[J].Breast Cancer Res,2010,12(6):R104.

[119]Chang JM,Moon WK,Cho N,et al.Clinical application of shear wave elastography (SWE)in the diagnosis of benign and malignant breast diseases[J].Breast Cancer Res Treat,2011,129(1):89-97.

[120]Levinson SF,Shinagawa M,Sato T.Sonoelastic determination of human skeletal muscle elasticity[J].J Biomech,1995,28(10):1145-1154.

[121]Gennisson JL,Cornu C,Catheline S,et al.Human muscle hardness assessment during incremental isometric contraction using transient elastography[J].J Biomech,2005,38(7):1543-1550.

[122]Hoyt K,Kneezel T,Castaneda B,et al.Quantitative sonoelastography for the in vivo assessment of skeletal muscle viscoelasticity[J].Phys Med Biol,2008,53(15):4063-4080.

[123]Gennisson JL,Catheline S,Chaffai S,et al.Transient elastography in anisotropic medium: application to the measurement of slow and fast shear wave speeds in muscles[J].J Acoust Soc Am,2003,114(1):536-541.

[124]Bercoff J,Pernot M,Tanter M,et al.Monitoring thermallyinduced lesions with supersonic shear imaging[J].Ultrason Imaging,2004,26(2):71-84.

[125]Sinkus R,Tanter M,Bercoff J,et al.Potential of MRI and ultrasound radiation force in elastography:applications to diagnosis and therapy[J].Proc IEEE,2008,96(3):490-499.

[126]Sapin-de Brosses E,Gennisson JL,Pernot M,et al.Temperature dependence of the shear modulus of soft tissues assessed by ultrasound[J].Phys Med Biol,2010,55(6):1701-1718.

[127]Arnal B,Pernot M,Tanter M.Monitoring of thermal therapy based on shear modulus changes:I.Shear wave thermometry[J].IEEE Trans Ultrason Ferroelectr Freq Control,2011,58(2):369-378.

[128]Arnal B,Pernot M,Tanter M.Monitoring of thermal therapy based on shear modulus changes: II. Shear wave imaging of thermal lesions[J].IEEE Trans Ultrason Ferroelectr Freq Control,2011,58(8):1603-1611.

[129]Muthupillai R,Lomas DJ,Rossman PJ,et al.Magnetic resonance elastography by direct visualization of propagating acoustic strain waves[J].Science,1995,269(5232):1854-1857.

[130]Mariappan YK,Glaser KJ,Ehman RL.Magnetic resonance elastography: a review[J].Clin Anat,2010,23(5):497-511.

[131]Di Ieva A,Grizzi F,Rognone E,et al.Magnetic resonance elastography: a general overview of its current and future applications in brain imaging[J].Neurosurg Rev,2010,33(2):137-145.

[132]Ringleb SI,Bensamoun SF,Chen QS,et al.Applications of magnetic resonance elastography to healthy and pathologic skeletal muscle[J].J Magn Reson Imaging,2007,25(2):301-309.

[133]Catheline S,Gennisson JL,Delon G,et al.Measurement of viscoelastic properties of homogeneous soft solid using transient elastography: an inverse problem approach[J].J Acoust Soc Am,2004,116(6):3734-3741.

[134]Bercoff J,Tanter M,Muller M,et al.The role of viscosity in the impulse diffraction field of elastic waves induced by the acoustic radiation force[J].IEEE Trans Ultrason Ferroelectr Freq Control,2004,51(11):1523-1536.

[135]Deffieux T,Montaldo G,Tanter M,et al.Shear wave spectroscopy for in vivo quantification of human soft tissues visco-elasticity[J].IEEE Trans Med Imaging,2009,28(3):313-322.