COX-2與息肉病變的相關性研究進展

邊 錦（綜述）,吳 平（審校）

（昆明醫學院第二附屬醫院耳鼻咽喉頭頸外科,昆明 650031）

息肉病是臨床上的常見良性病變,但其形成的確切機制至今未明確。近年來,國內外大量的研究結果表明,息肉的發生是多種因素共同作用的結果,其中,細胞因子在息肉的發生、發展中的重要作用越來越受到人們的重視。環氧化酶（cyclooxygenase,COX）2是炎癥過程中的一個重要誘導酶,具有催化花生四烯酸轉化成前列腺素、調節多種炎性遞質表達等重要作用,與鼻息肉發病關系密切。現擬從息肉的發生、病理及 COX-2的生物學效應等方面進行分析,以探討 COX-2與息肉發生的相關性。

1 COX-2的生物學特性

COX又稱前列腺素內過氧化物合成酶,是前列腺素合成過程中一個主要的限速酶,可將花生四烯酸代謝成各種前列腺素產物,從而參與機體的多種病理生理過程,如炎性反應、發熱、出凝血機制等。1971年英國 Vane[1]在研究阿司匹林的作用機制時發現,COX具有抑制前列腺素合成的作用。該酶于1976年純化,于 1988年被克隆成功。1991年,COX的兩種同工酶存在,即 COX-1和 COX-2被發現[2]。一般認為,COX-1介導生理過程,而 COX-2介導病理過程。目前國內外研究表明[3,4],COX-2在正常組織幾乎不表達,而與炎癥等的發生發展有關。哺乳動物 COX至少有兩種同工酶,即 COX-1和 COX-2。雖然,二者的基因有部分同源性（約61%）,但表達形式和功能卻不同。COX-1是結構型酶,COX-2是誘導型酶。近年的研究表明[5],COX-2除參與多種腫瘤細胞增生、抗凋亡和血管生成外,還參與炎性反應。誘導型 COX-2約由 600個氨基酸組成,人COX-2基因定位在 1號染色體上,長約 8.3 kb,由 10個外顯子和 9個內含子構成,產物長約 4.5 kb。COX-2表達的調控主要在轉錄水平上,即細胞受到生長因子和細胞因子、脂多糖、癌基因等各種刺激,經過一系列信號轉導,如 G蛋白耦聯機制、組織多肽抗原活化的蛋白激酶 C介導的通路以及生長因子受體、Src活化的酪氨酸激酶介導的通路,而作用于 COX-2的 5′端的調控序列,促進 COX-2轉錄,從而誘導 COX-2的表達。COX-2可以被炎性反應因子（如白細胞介素 21）、生長因子（如表皮生長因子）高度誘導。低氧、紫外線 B、雄激素、scr、ras癌基因、誘導型一氧化氮合酶、苯并芘亦可誘導COX-2基因表達。p53、高脂魚油、抗氧化劑和雌激素抑制 COX-2基因表達。

2 COX-2與子宮內膜息肉的關系

子宮內膜息肉為子宮內膜基底層局限性增生,帶蒂突向宮腔,由內膜腺體和間質組成,可發生在子宮頸或者宮腔的任何位置。盡管子宮內膜息肉是臨床常見的病變,但其病因及發病機制迄今尚未明確,與內膜局部內分泌紊亂、細胞增殖、細胞凋亡失衡和外源性藥物應用有關。病理學發現,子宮內膜息肉由子宮內膜腺體及間質組成,表面被覆子宮內膜上皮。其間質常纖維化、膠原化及成簇厚壁血管;腺體常擴大,輪廓不規則。

郭春等[6]研究發現,血管內皮生長因子作為血管內皮細胞的特異性有絲分裂原,在子宮內膜血管的生成過程起著重要作用,它在子宮內膜息肉中的表達較正常內膜顯著增高。而在腫瘤的研究[7,8]中已經證實,COX-2高表達能促進血管內皮生長因子的形成。

紀統慧等[9]通過實驗檢測 COX-2與細胞色素芳香化酶基因 mRNA在子宮內膜息肉中的表達,發現COX-2 mRNA在子宮內膜息肉及息肉周圍內膜中均有較強表達。Erdemoglu等[10]研究發現,絕經前后息肉的腺體和間質中均有 COX-2、基質金屬蛋白酶（matrix metalloproteinase,MMP）-2和 MMP-9表達,絕經前息肉間質中 COX-2、MMP-2和 MMP-9的表達明顯強于絕經后息肉,除 MMP-9外,絕經前后息肉腺體中各項指標的表達均無明顯差異。故認為,絕經前后息肉中 COX-2、MMP-2和 MMP-9表達的不同歸因于其絕經狀況不同,絕經前后息肉有共同的發病機制,COX-2、MMP-2和 MMP-9可能參與子宮內膜息肉的發生。

3 COX-2與鼻息肉的關系

3.1 鼻息肉 鼻息肉是鼻腔鼻竇黏膜的慢性炎癥,特征是炎癥黏膜上帶蒂或廣基的高度水腫的炎性組織。其發病機制仍然是個模糊的問題。現在認為,鼻息肉病并非為單一發病因素所引起的疾病。研究表明,遺傳因素、免疫因素、纖毛功能障礙、Yong綜合征、阿司匹林不耐受、Wegeng肉芽腫、變應性真菌性鼻竇炎等多種因素[11,12]均與此疾病有關。Tos等[13]提出的上皮破裂理論得到多數學者的認可,即:水腫黏膜固有壓力增大導致上皮破裂,黏膜固有層突出上皮破損處,黏膜上皮通過破損邊緣向中心生長趨于覆蓋破損處。如果再生的上皮生長速度不足以覆蓋疝出部位,或者黏膜固有層疝出部位繼續生長,鼻息肉及蒂將就此形成。如果小的帶蒂息肉已經形成,即使疝出部位徹底上皮化,鼻息肉也不會消失。鼻息肉的組織病理學特點為:鼻息肉被覆呼吸道上皮,基質水腫伴大量嗜酸粒細胞、漿細胞、淋巴細胞和巨噬細胞等炎性細胞浸潤。其中,多數息肉組織切片可見大量嗜酸粒細胞,使之成為鼻息肉最重要的病理學特征之一[14]。大量的嗜酸粒細胞在黏膜層及黏膜下層聚積,提示嗜酸粒細胞可能在鼻息肉病的發生中具有重要的意義,可釋放多種炎性介質引起細胞及組織損傷,如血小板活化因子、花生四烯酸代謝產物、血管通透因子、去甲腎上腺素等均可在鼻息肉組織中檢測到高表達[15,16]。

3.2 COX-2與鼻息肉的關系 鼻息肉是鼻部的常見病,其發病率較高,成人發病率為 1%～2%,易復發（術后復發率 15%～40%）。隨著免疫學和分子生物學的發展,人們認識到鼻息肉的發病是在多種因素共同作用下鼻黏膜的慢性炎癥病變,炎性遞質在鼻息肉的發病中發揮著重要作用。目前發現多種細胞因子在鼻息肉的發生中起著重要作用。

COX-2具有多種功能,與鼻息肉病的發生有著諸多聯系,其催化產物前列腺素可擴張血管,抑制血小板的聚集,從而趨化嗜酸粒細胞浸潤,造成局部細胞水腫。COX-2能促進血管形成,在腫瘤的研究中已經證實,COX-2高表達能促進血管內皮生長因子的生成。血管內皮生長因子（vascular endothelial growth factor,VEGF）是目前已知最強的血管通透因子之一,可特異地作用于血管內皮細胞,促使其分裂、增殖,并且有增加微血管通透性的功能。據報道[17],鼻息肉組織血管內皮細胞 VEGF的表達明顯高于中鼻甲黏膜,表明 VEGF可能通過微血管的高通透性作用導致鼻息肉間質的極度水腫。VEGF在鼻息肉組織的血管內皮細胞和腺體細胞中的表達較高,VEGF對鼻息肉發生過程中組織極度水腫有著非常重要的作用[18,19]。另外,研究發現[20],COX-2高表達可使 MMP活性增加。據張欣欣等[21]報道,MMP已經被證實可以破壞基底膜導致鼻黏膜病理性改變,在鼻息肉的發生以及發展過程中發揮著重要作用。而 Chen等[22]報道,MMP可能是鼻息肉病的發病原因之一。

4 聲帶息肉與 COX-2的關系

4.1 聲帶息肉的組織病理學、發病機制 聲帶息肉是引起聲嘶的耳鼻喉科良性病變,常發生于聲帶邊緣,近聲帶前、中 1/3交界處,無蒂或有蒂,有時雙側聲帶均有發生。聲帶息肉在組織學上分為 5層。①上皮層:鱗狀細胞構成,正常情況下不角化。②固有層的淺層:由疏松纖維和基質構成,Reinke′s間隙屬于該層,含極少細胞的層狀的疏松結締組織覆于由蛋白多糖和糖蛋白組成的基質上形成被蓋狀結構。正常聲帶組織鏡下可見少許纖維細胞、膠原纖維和彈性纖維,平行于聲帶的游離緣有少數幾條血管。這樣的疏松結構對于維持聲帶黏膜的振動非常必要。③固有層的中間層:主要是彈力纖維。④固有層的深層:由膠原纖維構成。⑤聲帶肌:構成聲帶的主體。固有層的中間層和深層稱為聲韌帶。一般認為聲帶息肉起源于聲帶的 Reinke′s間隙,在聲帶有局限炎癥的基礎上伴隨發聲損傷是聲帶息肉的重要形成機制[23]。

根據病理分型,聲帶息肉一般分為 4種類型。①水腫型:間質改變主要為疏松結締組織顯著水腫,部分標本可見組織間隙擴張呈裂隙狀或囊狀,散在出血區。②血管擴張型:間質中可見中小血管明顯擴張、淤血,擴張的小血管排列不規則。③玻璃樣變型:間質中以玻璃樣變為主要改變。④纖維樣變型:以致密的纖維組織為主要結構。

既往研究發現,各種刺激可導致聲帶上皮層的變化,出現增生、角化和發育不良等;固有層變化表現為水腫、炎性滲出、含鐵血黃素的沉積、血管擴張、新生血管等。

長期以來普遍認為聲帶息肉的發病與以下因素有密切關系:①用聲不當與用聲過度。②繼發于上呼吸道感染,炎癥導致黏膜充血、水腫而形成。③吸煙。④自主神經功能紊亂。⑤變態反應。聲帶息肉的形成是多方面因素共同作用的結果,而其中某一方面起主導作用。

4.2 COX-2與聲帶息肉的關系 從以上子宮內膜息肉、鼻息肉與聲帶息肉的病理、發病機制可以看出:息肉的發生在病理上都具有相似性,均被認為是非特異性慢性炎癥,炎癥灶血管滲透性增加,組織充血水腫,細胞滲出,局部細胞增生,逐漸形成息肉,該過程伴有血管形成和細胞外基質成分的變化。從聲帶息肉的病理及分型上看,聲帶息肉的發生是從血管擴張、通透性增加、組織水腫的過程。

目前,關于 COX-2是否在聲帶息肉形成過程中起著重要作用尚未得到證實。Karahan等[24]通過實驗觀察到,在聲帶息肉的基質細胞以及血管壁中MMP-2、MMP-9、COX-2表達明顯高于正常聲帶組織。能否就此證實 COX-2在聲帶息肉發生發展過程中起著重要作用呢?這需要進一步的研究。

5 結 語

在息肉組織中檢測到 COX-2高表達,鼻息肉、子宮內膜息肉及聲帶息肉的發病被認為與炎性反應密切相關,但具體發病機制尚不明確。其治療方法上均以手術治療為主。就聲帶息肉的治療而言,主要通過顯微支撐喉鏡手術,療效尚可,但仍有部分病例復發,給患者造成一定的痛苦及經濟負擔。雖然近年來國內外學者已經對聲帶息肉的發病機制進行了大量的研究,但 COX-2與聲帶息肉的是否有相關性,目前僅見國外極少文獻報道。如果能利用實驗進一步證實 COX-2與聲帶息肉的相關性,將能豐富聲帶息肉的發病學理論。若 COX-2確與聲帶息肉的發病過程有關,COX-2抑制劑的應用也許會有助于延緩聲帶息肉的形成或阻止聲帶息肉術后復發。

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