古老的藥物 嶄新的應用

二甲雙胍是一個古老的藥物。早在中世紀的歐洲，人們發現一種名叫法國丁香（French lilac , Galega officinalis）的植物可以緩解伴有尿多癥狀的疾病——即現在所稱的糖尿病。1922年愛爾蘭的科學家將法國丁香中具有降血糖作用的成分二甲雙胍首次合成成功， 1957年二甲雙胍在法國首次獲準作為降糖藥用于臨床。現在二甲雙胍類藥物是2型糖尿病一線治療藥物，廣泛應用于臨床。二甲雙胍類藥物應用于糖尿病治療五十多年的循證醫學證據表明，二甲雙胍除了能夠降低血糖，改善胰島素抵抗之外， 還具有心血管保護作用。一項多中心大規模的臨床前瞻性研究（UK Prospective Diabetes Study, UKPDS 34）在隨訪了11年后發現，在各治療組糖化血紅蛋白（HbA1c）均下降到相似水平的情況下，單獨給予二甲雙胍治療，與磺脲類藥物、胰島素等傳統降糖藥物相比，糖尿病相關終點事件發生率降低了32%，心肌梗塞風險下降了39%，全死因風險下降了36%，因而這種降低大血管疾病發生風險是不能歸因于降血糖作用的。

那么二甲雙胍的心臟保護作用機制是什么？對于非糖尿病心血管疾病是不是同樣有保護作用呢？ 2011年7月，《中國藥理學報》（Acta Pharmacologica Sinica）發表了北京大學第三醫院張幼怡研究員的一篇文章，提出二甲雙胍通過激活單磷酸腺苷激活蛋白激酶（AMPK）抑制壓力負荷引起的心肌肥厚。

病理性左室肥厚是導致一系列嚴重心臟事件，如心律失常、心力衰竭和心臟猝死等的關鍵病理過程。高血壓病人心臟后負荷增加是臨床上引起心肌肥厚的重要原因。實驗室常用主動脈縮窄手術的方法復制壓力過負荷的心肌肥厚模型。他們在研究中發現，長期給予二甲雙胍干預，能夠顯著抑制非糖尿病小鼠壓力負荷模型的心肌肥厚程度。并且通過檢測血液動力學指標， 發現二甲雙胍并不影響非糖尿病小鼠的左室內壓和血壓，這說明二甲雙胍具有直接抑制心肌肥厚的效應，而并非是通過降低血壓來實現的。提出對非糖尿病性的心臟疾病，如壓力負荷引起的心肌肥厚，也具有明顯的抑制作用。

那么二甲雙胍是通過什么機制來抑制壓力負荷引起的心肌肥厚的呢？他們利用AMPKα2基因敲除小鼠，發現將AMPKα2基因敲除后，二甲雙胍不再能夠抑制壓力負荷引起的心肌肥厚，說明二甲雙胍是通過激活AMPK發揮抗心肌肥厚作用的。他們進一步闡述了二甲雙胍是通過激活AMPK，進而抑制壓力負荷引起的心肌哺乳類動物雷帕霉素靶點(mTOR)和蛋白激酶B (AKT）的磷酸化，實現了對病理性心肌肥厚的抑制作用。這樣看來，除了降糖效應外，二甲雙胍還具有不依賴于降糖效應的抑制心臟病理性重塑的重要藥理作用。這一發現為二甲雙胍的老藥新用提供了科學依據，具有非常重要意義。張幼怡研究員表示，這些動物實驗僅僅為二甲雙胍治療非糖尿病性的心臟疾病提供了部分實驗依據，要闡述二甲雙胍的心臟保護作用藥理機制還有許多研究要做。