三陰性乳腺癌的臨床病理特征及治療進展

藍 莉 歐傳活 閉永浩

1.廣西壯族自治區(qū)欽州市第二人民醫(yī)院病理科，廣西欽州 535000；2. 廣西壯族自治區(qū)欽州市第二人民醫(yī)院化療科，廣西欽州 535000；3. 廣西壯族自治區(qū)欽州市第二人民醫(yī)院普外科，廣西欽州 535000

三陰性乳腺癌（TNBC）是近幾年發(fā)現(xiàn)的預后較差的一類乳腺癌，其ER、PR、HER-2三者均為陰性表達，常表達CK5/6，過量表達表皮生長因子受體（EGFR）。Perou等[1]首先對其定義，其具有特殊的免疫表型，預后較差，有較高的內臟轉移率、腦轉移率及局部復發(fā)率[2]，好發(fā)于絕經前婦女，其在乳腺癌的比例，各文獻報道略有不同，但總體約在10%～20%[3-8]之內，被認為是特殊類型的乳腺癌。

1 臨床病理

三陰性乳腺癌是侵襲能力強的初級乳腺癌，分期較晚、惡性程度高、推擠性邊緣、Nottingham分級較晚、遠處轉移常見、預后較差、總生存率和無病生存期低[7，10]，組織學分級較非三陰性乳腺癌所占的比例高，原發(fā)灶的體積大，還具有較高的淋巴結轉移率，診斷為三陰性乳腺癌的患者腋窩淋巴結陽性者較多，有乳腺癌家族史者所占比例大，局部復發(fā)及遠處轉移發(fā)生率高，具有高增殖性特征，預后較非三陰性乳腺癌差，內分泌治療和靶向治療無效。

三陰性乳腺癌病理類型幾乎均為導管癌，還有純小葉癌、混合癌及髓樣癌，以髓樣癌預后較好，組織學分級較高；腫瘤細胞多表達 basal細胞角蛋白（CK5/6、CK17）、P2cadherin、EGFR和 P53，較少表達雄激素受體（AR）、E2cadherin、cyclinD；較非三陰性乳腺癌患者無瘤生存和總生存期均顯著降低；與其他類型乳腺癌相比，較早發(fā)生局部復發(fā)和遠處轉移，內臟轉移率高于骨轉移，易發(fā)生脊髓、腦膜、腦、肝和肺轉移，可能有獨特的轉移機制。相對于其他類型乳腺癌，其發(fā)病年齡低，并且缺乏有效的早期診斷手段，發(fā)現(xiàn)時TNM分期較其他乳腺癌分期晚。三陰性乳腺癌發(fā)現(xiàn)時一般Ⅰ期占23%～36%，Ⅱ期占46%，Ⅲ期占12%～29%，Ⅳ期則＜5%，而其他乳腺癌發(fā)現(xiàn)時有50%Ⅰ期，只有10%為Ⅲ+Ⅳ期。在確診后的5年里，三陰性乳腺癌的無復發(fā)存活率和總體生存率與一般性乳腺癌的Ⅲ期的導管癌相似，但5年后的生存率又較好[3]。

趙曉輝等[6]研究表明，三陰性乳腺癌5年內內臟轉移的風險較非三陰性乳腺癌高4倍（HR4.0；95%CI：2.7～5.9，P＜0.01）。三陰性乳腺癌不同部位遠處轉移的發(fā)生率存在差異，發(fā)生遠處轉移具有一定的器官傾向性。這種特定的靶器官轉移與它的特定基因表達有關。三陰性乳腺癌患者5年無瘤生存率及總生存率均明顯低于非三陰患者；對于淋巴結陰性患者，三陰組和非三陰組5年無瘤生存率差異無統(tǒng)計學意義。

2 治療進展

現(xiàn)代乳腺癌治療主要是綜合治療，包括：術前新輔助化療、手術治療、術后的輔助化療、放療、內分泌治療及針對HER-2的靶向治療，綜合治療的預后好。三陰性乳腺癌因ER、PR、HER-2陰性表達，而缺少了內分泌治療及對HER-2的靶向治療。盡管三陰性乳腺癌化療藥物敏感，但是預后仍然較差。

2.1 常規(guī)治療

三陰性乳腺癌目前的內分泌治療和靶向治療效果較差，手術也是其治療的一種手段。目前對于三陰性乳腺癌的患者所采用主要是保乳治療的手術治療方法。據(jù)研究對早期的三陰性乳腺癌患者實施保乳手術是可行的，術后加以放療可降低局部復發(fā)和遠處轉移率[10]，但由于就診的三陰性乳腺癌患者大多處于Ⅱ、Ⅲ期，發(fā)現(xiàn)時已失去手術機會。三陰性乳腺癌雖然對放化療敏感，且放療局控率較好[16]，但缺乏針對三陰性乳腺癌的化療指南，復發(fā)率高，預后不佳。目前，尋找新的化療方案治療三陰性乳腺癌，越來越受到學者的重視。

2.2 大劑量化療

近年來大劑量化療（HDC）改善高危乳腺癌-特別是對于淋巴結陽性數(shù)9個以上的高危乳腺癌患者的報道已多見。有研究顯示大劑量化療能提高高危乳腺癌患者的EFS（無事件生存期）和OS，特別是針對三陰性乳腺癌和組織分級G3乳腺癌。HER-2陰性乳腺癌患者可以從HDC中獲益。大劑量化療的患者5年生存率和總生存率明顯優(yōu)于常規(guī)劑量化療的患者，TNBC患者治療效果尤為明顯[5，11]。

2.3 新輔助化療

新輔助化療可使腫瘤達到完全病理緩解，縮小腫瘤大小，提高手術機會，指導化療方案制定。新輔助化療方案包括FAC、CEF、TXT、EPI、DDP及 52FU 連續(xù)輸注化療等。

臨床研究顯示，受體三陰性乳腺癌對新輔助化療敏感性高。比較三陰性乳腺癌與非三陰性乳腺癌新輔助化療療效研究表明：三陰性乳腺癌的病理完全緩解率明顯高于非三陰性乳腺癌。經過新輔助化療達到pCR的三陰性乳腺癌患者與非三陰性乳腺癌患者生存率相似。然而，有殘留病灶的三陰性乳腺癌患者比非三陰性乳腺癌患者總體生存率低。在各種新輔助化療方案中以4周期EPI、DDP及52FU連續(xù)輸注化療后序貫3周期紫杉醇（每周1次）療效最高，并具有較高病理完全緩解率[11]。

另外，BRCA1基因與DNA雙鏈斷裂修復有關，BRCA1基因突變與BRCA1功能相關蛋白基因序列變化均可影響B(tài)RCA1的腫瘤抑制功能，導致BRCA1相關乳腺癌的發(fā)生，大多數(shù)TNBC患者存在BRCA1基因突變，BRCA1相關乳腺癌因BRCA1功能失活或缺失導致對能破壞DNA結構的藥物極其敏感，如烷化劑、絲裂霉素C、鉑類藥物及足葉乙甙、博來霉素，然而對于作用于有絲分裂紡錘體細胞毒藥物，如紫杉類及長春堿類表現(xiàn)出耐藥。通過研究證實對三陰性乳腺癌順鉑新輔助化療有相當療效，其病理CR與多藥聯(lián)合化療療效相似，因而值得進一步深入研究[12-13]。

2.4 分子靶向治療

三陰性乳腺癌缺乏ER、PR和HER-2陽性表達，其傳導通路異常，促進此類腫瘤細胞增生增殖的具體機制還不完全清楚。盡管如此，不少學者在嘗試其他信號作為靶點對三陰性乳腺癌進行分子靶向治療。

PARP是DNA損傷和修復機制-堿基切出修復通路中的關鍵組成部分。當DNA單鏈出現(xiàn)斷裂時，PARP可以修復這種損傷，缺少這個通路，損傷就無法修復，并且DNA單鏈斷裂可以導致雙鏈斷裂。將PARP抑制劑與能導致單鏈DNA斷裂的制劑（如CPT-11足葉乙甙等）合用，理論上能提高療效。目前，PARP1抑制劑正在早期臨床研發(fā)階段，對三陰性乳腺癌可能是一種有希望的治療辦法[14]。

貝伐單抗和西妥昔單抗是針對EGFR的單克隆抗體單克隆抗體，通過與VEGF競爭性的結合VEGF受體，阻斷VEGF介導的生物活性，從而抑制血管內皮細胞的有絲分裂，減少腫瘤組織內新生血管的形成，達到抑制腫瘤生長的作用[15-16]。而TNBC中EGFR的表達率，因此理論上西妥昔單抗用于治療TNBC可能會帶來較好的療效較高。目前，用貝伐單抗和西妥昔單抗治療晚期三陰性乳腺癌的臨床試驗正在進行中。

綜上所述，三陰性乳腺癌是一種高危乳腺癌，發(fā)現(xiàn)時已處于晚期，喪失了手術機會，內分泌治療和靶向治療不佳，對化療和放療敏感，但復發(fā)率高，目前缺乏有效的治療方法，總體預后較差。隨著對三陰性乳腺癌各方面治療研究的不斷進展，相信在不久的將來，更有效的治療方法將會運用于臨床，從而改善三陰性乳腺癌的預后。

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