成釉細胞瘤侵襲性的研究概述﹡

黃曉斌 徐志英

北京大學深圳醫院口腔頜面外科，廣東深圳 518036

成釉細胞瘤（ameloblastoma，AM）是口腔頜面外科中最常見到的牙源性上皮性腫瘤，屬于頜骨的良性腫瘤，該腫瘤術后復發率較高，局部浸潤性生長是其最主要的生物學特征，遠處轉移較為罕見。該病初期患者多無自覺癥狀，隨著病情進展，頜骨逐漸膨大，最終可穿透骨質，使周圍軟組織遭受侵犯。本病的發病機理尚不十分明確，其侵襲性生長的機理也尚未達成一致的結論。目前對于成釉細胞瘤的分子生物學研究逐漸成為熱點，本研究主要總結成釉細胞瘤的侵襲性生物學行為方面的特征，并對其研究進展作一綜述。

1 腫瘤侵襲過程分析

腫瘤侵襲過程的關鍵一環為腫瘤組織細胞外基質及其基膜的破壞，基質金屬蛋白酶-2（matrix metalloproteinase-2，MMP-2）是一種依賴鋅離子起作用的內肽酶，因其本身具有的獨特的幾乎可降解所有細胞外基質及基底膜的作用而成與腫瘤侵襲性、轉移性最為相關、相關研究最深入的蛋白水解酶之一[1]。黃洪章等[2]研究表明，使用Ro31-9790（MMP-2活性抑制劑）對成釉細胞瘤的MMP-2活性明顯抑制成功后，可以明顯降低成釉細胞瘤的細胞增殖的活性，這一點也更進一步證明了MMP-2的活性與成釉細胞瘤細胞的侵襲能力密切相關。另張彬等[3-5]報道，MMP-2及抑制劑TIMP-2mRNA在AM中的表達均顯著高于正常牙囊組織，復發及實性AM的TIMP-2相對含量均顯著高于原發和囊性AM，并通過RNA干擾沉默MMP-2基因或經過MMP-2抑制劑Ro31-9790處理后發現AM的侵襲性顯著降低，提示在AM中MMP-2和TIMP-2轉錄水平的增高與其侵襲特性密切相關。因此，以MMP-2抑制治療的靶點有可能成為治療成釉細胞瘤的有效方法。一般觀點認為腫瘤的侵襲性及其增殖活性與細胞黏附分子、腫瘤性血管生成、細胞外基質的降解與合成的平衡失調密切相關，此三者一起構成并引起了腫瘤侵襲性過程中的一個級聯反應過程。

2 乙酰肝素酶與細胞粘附分子在癌細胞轉移中的作用

2.1 乙酰肝素酶

乙酰肝素酶（heparanase，HPA）是一種葡萄糖內聚酶，具有選擇性穿透硫酸乙酰肝素（HS）的能力。硫酸乙酰肝素在細胞外基質上以蛋白糖原的形式存在，對細胞外基質完整性起到重要的維護作用。硫酸乙酰肝素蛋白糖原廣泛分布于細胞表面，多種信號分子、細胞黏附分子以及其他細胞外基質和基底膜分子相互作用。多種腫瘤中均可檢測到HPA，研究證明HPA具有降解和重塑細胞外基質的作用，在抑制癌細胞轉移的侵襲性方面的具有一定的作用[6]。

2.2 細胞黏附分子

細胞黏附分子（CAMs）是一種轉膜糖蛋白，可參與細胞與細胞、細胞與胞外基質之間的相互作用。上皮鈣依賴黏附素是一種鈣依賴的轉膜糖蛋白，具有細胞與細胞黏附的特征，其細胞黏附的作用，需依賴與鈣離子的特異結合，但如果基因發生突變或缺失，便會失去此細胞黏附功能。過去已有人做過大量此方面的研究，且已證明，上皮鈣依賴黏附素與腫瘤的侵襲、轉移具有一定相關性，上皮鈣依賴黏附素的異常增高或降低均提示疾病進展或預后不良[7]。早在1999年，Kumamoto等在對成釉細胞瘤患者上皮鈣依賴黏附素的研究中就已經發現，在腫瘤細胞巢中心區，上皮鈣依賴黏附素呈現強陽性表達，而在周邊區相對表達較弱，兩者之間對比差異顯著，而該細胞黏附素在濾泡型和叢狀型的表達水平卻未見顯著差異，且上皮鈣依賴黏附素在惡性成釉細胞瘤患者中的表達顯著減少。以上均說明，成釉細胞瘤的分化、浸潤對上皮鈣依賴黏附素的表達有一定影響。

3 總結

腫瘤發生遠處轉移、臨近組織器官侵襲的病理生理基礎是腫瘤細胞的增殖活性。張彬等[8]報道稱，成釉細胞瘤在分泌生長因子的同時，可能在細胞表面還有相應的單位受體，由此推測，成釉細胞瘤細胞表面相應的單位受體與其自身分泌的生長因子在腫瘤的侵襲、腫瘤細胞的增殖中可能起著不可忽視的作用[9]。

促血管生成因子具有促進腫瘤血管形成的功能，與腫瘤的轉移、侵襲等生物學行為具有密切關系。Zhong M[10]在研究中報道，成釉細胞瘤的血管依賴性極強。鐘鳴指出，在成釉細胞瘤患者中，可檢測到較高水平的血管內皮生長因子。

成釉細胞瘤的局部侵襲性是很復雜的生物學行為，是導致該病術后復發的主要因素，筆者僅對近年來關于成釉細胞瘤侵襲性方面的研究進行綜述，隨著近年來腫瘤分子研究的不斷進步，成釉細胞瘤侵襲性的研究將會更加深入，并能闡明其分子機制，為臨床治療提供理論依據。

[1] Elena I,Deryugina，James P,et al.Matrix metalloproteinases and tumor metastasis [J].Cancer Metastasis Rev,2006，25(1):9-34.

[2] 黃洪章，張彬，陶謙，等. MMP-2 抑制劑對成釉細胞瘤細胞外侵襲的影響[J].中國口腔頜面外科雜志，2004，2（4）：266_269.

[3] 張彬，黃洪章，陶謙，等.基質金屬蛋白酶-2活性與成釉細胞瘤增殖生長關系的研究[J].華西口腔醫學雜志，2006，24（1）：7-10.

[4] 曾東林，黃洪章，張彬，等.成釉細胞瘤中MMP-2的表達及RNA干擾的抑制作用[J].中國口腔頜面外科雜志，2005，3（4）：315-319.

[5] Anxun W,Bin Z,Hongzhang H,et al.Suppression of local invasion of ameloblastoma by inhibition of matrix metallo proteinase-2 in vitro[J].BMC Cancer，2008，8(1):182-192.

[6] 周銀梅，唐休發.成釉細胞瘤的侵襲性研究進展[J].國際口腔醫學雜志，2008，35（S1）：45-48.

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[8] 張彬，陶謙，黃洪章，等.細胞外基質黏附分子表達與成釉細胞瘤生物學特性的關系[J].中山大學學報（醫學科學版），2006，27（1）：38-40.

[9] Vered M,Shohat I， Buchner A. Epidermal growth factor receptor expression in ameloblastoma[J].Oral Oncol， 2003，39(2):138-143.

[10] Zhong M, Wang J.Expression of CD34 and VEGF in human ameloblastoma and odontogenic keratocyst[J]. Chin J Dent Res，2003，6(2):14-19.