鹽酸洛美沙星滴耳液制劑的研制

高洪燕 張 詠

黑龍江省醫院藥劑部，黑龍江哈爾濱 150036

鹽酸洛美沙星滴耳液為喹諾酮類廣譜抗菌藥。本品通過抑制細菌的DNA旋轉酶起殺菌作用，對腸桿菌科細菌如大腸桿菌、志賀菌屬、克雷伯菌屬、變形桿菌屬、腸桿菌屬等具有較高的抗菌活性；流感桿菌、淋球菌等對本品亦呈現高度敏感；對不動桿菌、綠膿桿菌等假單胞菌屬、葡萄球菌屬和肺炎球菌、溶血性鏈球菌等亦具有一定的抗菌作用。

1 材料與儀器

鹽酸洛美沙星（南京第二制藥廠，H19991044）；冰乙酸（天津市大茂化工廠）；甘油、尼泊金乙酯（撫順市化學制劑廠）；95%乙醇（黑龍江華潤金玉藥用酒精有限公司）；注射用水（哈爾濱天木藥業有限公司制水室）。760 CRT紫外分光光度計（上海第三分析儀器廠)。

2 方法與結果

2.1 處方及制備工藝

2.1.1 處方 鹽酸洛美沙星15 g，冰乙酸3 g，甘油1.0 L，尼泊金乙酯5 mL，藥用乙醇10 mL，NaoH適量，注射用水加至5.0 L（1000支處方量）。

2.1.2 制備 物料準確稱量及復核，將甘油用滅菌柜滅菌，（溫度為121℃，時間為30 min），取新制注射用水，完全溶解洛美沙星后，再依次加冰乙酸、乙醇、尼泊金乙酯、甘油，攪拌均勻后，加入1 mol/L的NaoH溶液調節pH至5.5～6.0，將配制好的藥液打入配料罐中，攪拌20 min后，循環濾過5 min，半成品檢驗合格后，無菌分裝，即得[1]。

2.2 質量控制

2.2.1 性狀 本品為無色或微黃色澄明液體。

2.2.2 鑒別 ①取本品含量測定項下的溶液，按照分光光度法（中國藥典2000年二部附錄IV A）測定，在287 nm與320 nm的波長處有最大吸收。②取本品作為供試品溶液：另取鹽酸洛美沙星對照品適量，加水制成1 mL中約含3 mg的溶液作為對照品溶液，照薄層色譜法（中國藥典2000年版二部附錄VB）試驗，吸取上述兩種溶液各5 μL，分別點于同一硅膠G薄層板上，以氯仿-甲醇-冰醋酸（10︰10︰3）為展開劑，展開后，噴以稀碘化鉍鉀試液，立即檢視，供試品溶所顯主班點的顏色與位置應與對照品溶液的主斑點相同[2]。

2.2.3 檢查 pH=5.5～6.0 （中國藥典2000年二部附錄VI H）；顏色：取本品與黃綠色2號標準比色液（中國藥典2000年版二部附錄IK A）比較，不得更深。其他應符合滴耳劑項下有關的各項規定（中國藥典2000年版二部附錄IQ）。

2.2.4 含量測定 精密量取本品2 mL，置100 mL容量瓶中，用0.1 mol/L鹽酸溶稀釋至刻度，搖勻，精密量取5 mL，置50 mL容量瓶中，用0.1 mol/L鹽酸溶液稀釋至刻度，搖勻，照分光光度法（中國藥典2000年版二部附錄IV A），在287 nm的波長處測定吸收度，另取經105℃干燥至恒重的鹽酸洛美沙星對照品適量，精密稱定，同上述溶劑制成一定濃度的溶液，同法測定吸收度，根據二者的比值計算，即得。

2.3 藥效、毒性試驗

2.3.1 休外抗菌試驗 鹽酸洛美沙星滴耳液與鹽酸洛美沙星原料藥體外抗試驗均具有較強的殺菌作用，對革蘭氏陰性桿菌MIC 50在0.06～4 mg/L之間對革蘭氏陽性球菌MIC 5.0在1～8 mg/L之間，通過溶血鏈球菌、草綠色鏈球菌、肺炎球菌、表皮葡萄球菌、大腸桿菌、金黃色葡萄球菌、變形桿菌、綠膿桿菌等菌株，對鹽酸沙美沙星滴耳液鹽酸沙美沙星原料藥敏感性的測定，結果顯示鹽酸沙美沙星滴耳液、鹽酸洛美沙星原料藥體外抗菌作用相似[3]。

2.3.2 體內抗菌試驗 通過試驗采用綠膿桿菌經豚鼠鼓膜注射致中耳炎，經用0.3%鹽酸洛美沙星滴耳液治療，滴藥后24 h有效，3～5 d后，動物炎癥消失，恢復正常，表明有明顯的治療作用，且作用較對照藥滴耳油（天津勝利制藥廠）強而迅速（P ＜0.01）[4]。

2.3.3 急性毒性試驗 臨床擬用量1～2次/d，6～10滴/次，共選用8只家兔，每只家兔一日5次，共滴60滴相當于3 mL，0.3%鹽酸洛美沙星滴耳液短時間滴入兔耳內，此時劑量相當于臨床用量的50倍以上，給受試藥7 d后觀察，未見動物的全身中毒及死亡情況，7 d后動物的體重均有增長，呼吸、循環、中樞神經系統、四肢活動均正常，未見本品對家兔的毒性反應。

2.3.4 局部用藥毒性試驗 0.3%鹽酸洛美沙星滴耳液1次或連續1周滴于家兔耳內，單次用藥外耳道黏膜沒有充血、紅腫等變化，均正常，未做病理。多次用藥左右耳外耳道黏膜泛紅，病理組織學報告表明，左右耳外耳黏膜被覆層鱗狀上皮、上皮角化、鱗狀上皮排列整齊，基底膜完整，表皮下可見成堆皮脂腺，腺細胞圓形，胞漿豐富，移位于細胞一側，呈扁圓形，皮下可見少量結締組織、神經、血管。軟骨細胞排列整齊。均未見黏膜上皮變性、壞死炎細胞浸潤、充血、水腫，故本品對家兔外耳道黏膜沒有刺激性作用[5]。

3 討論

鹽酸洛美沙星為喹諾酮類第3代廣譜抗菌藥，對大多數細菌有優良的殺菌作用，具有高效、低毒、抗菌譜廣、用量少、作用時間長、療程短等特點。臨床上用于治療呼吸道、泌尿生殖道等感染，其在治療敏感細菌所致的中耳炎、外耳道炎、鼓膜炎感染癥時療效特別顯著，殺菌力強。

應用分光光度法測定鹽酸洛美沙星滴耳液的含量，不需要昂貴的儀器，而在普通紫外可見分光光度計上即可進行，適用于基層單位。該方法簡便、快速、準確，結果穩定。

在該滴耳液中加入乙醇，不但可以增加藥物溶解度，還可以增加藥物的滲透作用，可幫助藥物作用于炎癥部位。缺點就是有一定的刺激性，所以添加甘油。甘油可緩和乙醇對黏膜的刺激性，并可延長藥物在局部的滯留時間。該滴耳液黏度適宜，作用迅速而持久，并呈弱酸性[6]，具有良好的穩定性和安全性，符合滴耳液的全部質量要求。乙醇含量過高兼有防腐作用，但可刺激病灶產生劇痛，故降低乙醇用量后，加入尼泊金乙酯以防腐。

[1] 劉祖雄，李曉東，湯韌. 鹽酸洛美沙星緩釋滴眼液的研制[J].中國藥業，2001，11（4）：13-15.

[2] 田應彪，陳澤慧，王承建. 鹽酸洛美沙星滴耳液的制備及質量控制[J].遵義醫學院學報，2002，25（4）：11-13.

[3] 薛衛國，孫潔，金錚，等. 鹽酸左氧氟沙星滴耳液治療中耳炎的療效觀察[J].山東大學耳鼻喉眼學報，2006，20（4）：20-22.

[4] 康瑞英，任潤連. 鹽酸洛美沙星滴耳液治療慢性化膿性中耳炎臨床觀察[J].基層醫學論壇，2002，6（1）：26-27.

[5] 黃剛.鹽酸洛美沙星聯合頭孢拉定治療慢性化膿性中耳炎的臨床治療分析 [J].中國醫藥指南，2010，8（9）：26-29.

[6] 國家藥典委員會.臨床用藥須知[M].北京：化學工業出版社，2001：706.