脂微球前列腺素E1治療糖尿病足隨機對照試驗的Meta分析

王媛媛，霍墨菲，孫瑞華

（中日友好醫院 科研處，北京 100029）

1956年Oakley首先提出糖尿病足一詞，1972年Catterall將糖尿病足定義為 “已因神經病變而失去感覺和因缺血而失去活力、合并感染的足稱為糖尿病足”，是糖尿病慢性并發癥之一，也是導致糖尿病患者致殘死亡的主要原因之一。糖尿病足是由于糖尿病血管、神經病變引起下肢異常的總稱，因合并感染引起肢端壞疽稱糖尿病足肢端壞疽，是糖尿病足發展的一個嚴重階段[1]。主要臨床表現為足部潰瘍和壞疽，嚴重者需要截肢，截肢率高達40%。

目前對糖尿病足的治療還缺乏規范的指導原則，主要治療包括：控制糖尿病、防治感染、改善血液循環、治療末梢神經功能障礙和外科處理等5個環節[2]，其中在改善肢體血液循環方面常用的藥物主要有前列腺素E1、654-2、巴曲酶等。脂微球前列腺素將PGE1選擇性地與病變部位結合，提高了治療效率，降低了給藥劑量，減少了患者用藥時的不適[3]。

1 資料與方法

1.1 納入排除標準

納入標準：①研究類型：隨機對照試驗（randomized controlled trial，RCT）。 ②研究對象：符合美國糖尿病學會（ADA）、WHO制定的糖尿病診斷標準，不受糖尿病類型、年齡、性別及種族的限制，有糖尿病足臨床表現。③干預措施：試驗組為飲食治療、控制血糖、降血脂、抗感染及潰瘍引流清創等綜合治療（comprehensive treatment，CT）基礎上加lipo－PGE1（凱時、脂微球前列地爾）；對照組為與治療組相同的CT或在CT上加其它治療糖尿病足的藥物。④隨訪時間：3周及以上。⑤結局指標：糖尿病足臨床癥狀改善的總有效率以及不良反應。

排除標準：①作者相同，數據幾乎相同，疑為重復發表。②對癥狀改善情況和不良反應描述不清的文獻。③未提及使用lipo－PGE1的文獻。

1.2 檢索策略

中文文獻檢索以凱時、前列腺素E1、前列地爾、PGE1和糖尿病足為主題詞檢索中國知網（1999年～2010年1月）和萬方數據庫（1990年～2010年 6月）； 英文文獻以 Alprostadil、Prostaglandin E1、Lipo PGE1和 Diabetic foot 為主題詞檢索OVID-LWW（截至2010年6月16日）。

1.3 評價方法

1.3.1 資料提取

按照本研究制定的資料提取表由2名評價員獨立地根據預定的納入標準篩選文獻。如遇分歧，采用討論的方式解決。提取資料項目主要包括研究和提取人的一般信息、方法學質量（隨機化分配方案、隨機分配方案的隱藏、盲法等）、對象（診斷標準、納入標準、基線資料可比性等）、干預措施及對照（藥物名稱、劑量、給藥途徑和療程）、結局指標（測量時點和統計效應）。

1.3.2 質量評價

根據隨機分配方案的產生、分配方案隱藏、盲法應用、退出和失訪的報告進行偏倚評估。

1.3.3 資料分析

Meta分析使用Cochrane協作網提供的RevMan5.0軟件。采用卡方檢驗對納入研究進行異質性檢驗，P＞0.10說明沒有異質性，同時I2對異質性進行定量分析。無異質性資料的合并采用固定效應模型，有異質性的資料合并采用隨機效應模型。

表1 納入研究的一般特征

表2 納入研究的方法學質量

計數資料采用比值比（odds ratio，OR），統計量以95%CI表示。按照不同的干預措施和隨訪時間進行亞組分析。若入選研究的數量＞10篇，則采用漏斗圖分析可能的發表偏倚[4]。

2 結果

2.1 文獻檢索結果

共獲得221篇文獻，其中英文7篇，通過閱讀題目、摘要及全文，不符合納入標準和符合排除標準的文獻207篇，最終納入14[5～18]篇文獻。

2.2 納入研究的基本特征和質量評價

研究例數最多者118例，最少者40例，共921例，其中因不良反應或死亡等失訪6例，完成試驗共915例，試驗組510例，對照組405例，納入研究的具體內容見表1，方法學質量評價條目等級見表2。

2.3 Meta分析結果

2.3.1 癥狀改善總有效率療效分析

14篇文獻的療效指標均為癥狀改善情況（包括wagner癥狀分級下降，患者自覺癥狀改善，潰瘍處顏色、肉芽生長情況、潰瘍深度變化，潰瘍面積改善）。14篇文獻的異質性檢驗：χ2=6.20，P=0.94，I2=0%，同質性很好，采用固定效應模型。

915例受試者中，試驗組和對照組的有效例數分別為463例和260例。2組間總有效率比較的效應統計量 OR 及其 95%CI為 5.98（4.10，8.72），試驗組有效率顯著高于對照組（P＜0.01），見圖1。

2.3.2 不同干預措施亞組分析

對照組只采用綜合治療的有 5 篇文獻[9，12～15]，異質性檢驗結果：χ2=0.47，P=0.98，I2=0%， 顯示同質性很好，采用固定效應模型。試驗組和對照組的有效例數分別為133例和54例。2組間的總有效率比較的效應統計量OR及其95%CI為8.37（4.55，15.42），差異有統計學意義（P＜0.01），5 篇文獻95%CI均在無效線的右側。

對照組采用綜合治療的基礎上加其它治療糖尿病足藥物的有 9 篇文獻[5～8，10，11，16～18]。 異質性檢驗結果：χ2=3.86，P=0.87，I2=0%， 顯示文獻的同質性很好，采用固定效應模型。試驗組和對照組的總有效例數分別為330例和206例。2組間的總有效率比較的效應統計量OR及其95%CI為4.89（3.03，7.90），差異有統計學意義（P＜0.01）。

2.3.3 不同隨訪時間的亞組分析

有 4 篇[9，14，15，17]隨訪時間為 3 周，異質性檢驗結果：χ2=2.06，P=0.56，I2=0%，顯示其同質性較好，采用固定效應模型。試驗組和對照組的總有效例數為186例和78例。試驗組在治療3周后總有效率顯著高于對照組（P＜0.05）。

有 7 篇[6，10～12，15，17，18]文獻的隨訪時間為 4 周，其異質性檢驗結果：χ2=4.04，P=0.67，I2=0%， 顯示同質性很好，采用固定效應模型。試驗組和對照組的總有效例數分別為207例和149例，試驗組在治療4周后總有效率顯著高于對照組（P＜0.05）

2.3.4 不良反應分析

14 篇文獻中有 3 篇[10，14，15]未提及不良反應情況，有 5 篇[6，7，11～13]只介紹了試驗組發生的不良反應，6 篇[5，8，9，16～18]報道了試驗組和對照組發生不良反應的例數。這6篇文獻的同質性較好，采用固定效應模型。試驗組和對照組發生不良反應分別為25例和35例。2組間的不良反應發生率比較，對照組顯著高于試驗組（P＜0.05），見圖2。試驗組的不良反應：注射部位出現皮膚發紅、穿刺靜脈有紅線形成的8例，頭暈5例（伴血壓升高1例），面部發熱8例，注射部位輕度發紅、疼痛1例，手顫2例，皮疹1例。隨著報道規范性的增強和報道文獻數量的增加，此結果有待進一步驗證。

2.3.5 發表偏倚分析

發表偏倚（publication bias）是指研究者根據研究目的收集相關資料時，易收集到有陽性結果的資料，或者說陽性結果的文章容易被發表，從而造成的偏差[19]。潛在的發表偏倚采用“倒漏斗”圖示分析（funnel plot analysis）。本研究倒漏斗圖結果顯示對稱性尚可，但可能存在發表偏倚。

3 討論

根據上述納入研究的Meta分析結果顯示，改善糖尿病足癥狀及體征方面，綜合治療基礎上加lipo－PGE1的療效要明顯好于只用綜合治療或綜合治療加其它治療藥物。按干預措施和不同隨訪時間進行亞組分析，結論相同。

有關lipo－PGE1不良反應方面，張倩等報道有休克、注射部位出現發紅、血管炎、加重心衰、腹瀉，腹脹、偶見面色潮紅、心悸、食欲不振、嘔吐[20]。王明媚等報道頭暈、頭痛等不良反應，一般不需特殊處理即可好轉[21]。本文結果顯示應用lipo－PGE1治療糖尿病足可以降低不良反應的發生，由于納入研究的文獻數量過少，此結果有待進一步驗證。

由于本研究納入的文獻方法學質量不高，對于試驗的隨機化方法、盲法、退出失訪和分配隱藏的描述不詳細，14篇文獻中均未提及是否對測量人員和患者采用的盲法的試驗設計。加上納入的樣本量有限，這些都會對我們的分析和評價結果產生一定的影響。因此還需要開展科學規范的、高質量的RCT，以進一步驗證其療效和安全性。

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