丹參注射液聯(lián)合抗血栓藥對(duì)58例急性冠脈綜合征患者出血風(fēng)險(xiǎn)研究*

李昊媧，農(nóng)一兵，林 謙△

(1．北京中醫(yī)藥大學(xué)，北京 100029;2．北京中醫(yī)藥大學(xué)附屬東方醫(yī)院，北京 100078)

丹參注射液聯(lián)合抗血栓藥對(duì)58例急性冠脈綜合征患者出血風(fēng)險(xiǎn)研究*

李昊媧1，農(nóng)一兵2，林 謙2△

(1．北京中醫(yī)藥大學(xué)，北京 100029;2．北京中醫(yī)藥大學(xué)附屬東方醫(yī)院，北京 100078)

目的:探討丹參注射液聯(lián)合抗血栓藥對(duì)ACS患者的出血風(fēng)險(xiǎn)。方法:2組均給予阿司匹林+氯吡格雷+低分子肝素治療，治療組聯(lián)合注射用丹參(凍干)0.4g;對(duì)照組聯(lián)合桂哌齊特160mg，靜脈點(diǎn)滴，7d。結(jié)果:①治療組最大血小板聚集率(ADP和AA)治療后較治療前明顯降低，治療組較對(duì)照組治療后最大血小板聚集率(ADP和AA)明顯降低;②不良事件治療組7例，對(duì)照組5例;其中出血事件治療組3例，對(duì)照組2例。結(jié)論:本研究提示丹參注射液聯(lián)合抗血栓西藥對(duì)ACS患者未增加出血風(fēng)險(xiǎn)。

丹參注射液;急性冠脈綜合征;出血風(fēng)險(xiǎn)

隨著社會(huì)的發(fā)展，急性冠脈綜合征(acute coronary syndrome，ACS)已經(jīng)成為世界性的公共衛(wèi)生問(wèn)題。在冠心病ACS的治療指南中，抗血栓藥在沒(méi)有禁忌的情況下是必須考慮使用的。丹參是活血化瘀的代表藥物，是治療胸痹心痛的要藥。丹參注射液與抗血栓藥在臨床實(shí)踐中常常聯(lián)合使用，二者聯(lián)合使用是否會(huì)增加患者的出血風(fēng)險(xiǎn)，是中西醫(yī)結(jié)合研究者不能回避的現(xiàn)實(shí)問(wèn)題。故本文意在對(duì)丹參注射液與抗血栓西藥聯(lián)合應(yīng)用對(duì)急性冠脈綜合征患者的出血風(fēng)險(xiǎn)進(jìn)行探討研究。

1 資料與方法

1.1 研究對(duì)象

1.1.1 診斷標(biāo)準(zhǔn) ST段抬高型心肌梗死采用ACC/AHA 2004、非ST段抬高型心肌梗死及不穩(wěn)定型心絞痛采用ACC/AHA 2007的診斷標(biāo)準(zhǔn)。血瘀證標(biāo)準(zhǔn)參考中國(guó)中西醫(yī)結(jié)合學(xué)會(huì)活血化瘀專(zhuān)業(yè)委員會(huì)制定的《血瘀證診斷標(biāo)準(zhǔn)》，并結(jié)合冠心病患者的發(fā)病特點(diǎn)，對(duì)胸痛、舌質(zhì)紫暗或有瘀斑、口唇及齒齦紫暗、舌下脈絡(luò)曲張、脈澀或結(jié)代等血瘀癥狀和體征評(píng)分。

1.1.2 納入、排除及剔除標(biāo)準(zhǔn) 納入標(biāo)準(zhǔn):①符合ACS診斷;②同意配合研究治療;③未使用其他活血化瘀類(lèi)中藥及其制劑。排除標(biāo)準(zhǔn):①明顯出血傾向、嚴(yán)重肝腎功能衰竭、嚴(yán)重血液系統(tǒng)疾病、惡性腫瘤和精神病患者;②參加其他藥物試驗(yàn)的患者;③使用其他活血化瘀類(lèi)中藥及其制劑;④對(duì)觀察藥物過(guò)敏患者。剔除標(biāo)準(zhǔn):①納入后發(fā)現(xiàn)不符合納入標(biāo)準(zhǔn)者;②退出試驗(yàn)者;③依從性差患者。

1.1.3 病例來(lái)源 全部58例病例均為東方醫(yī)院心內(nèi)科2009年11月至2010年3月住院病人，剔除11例至外院行冠脈搭橋手術(shù)而退出試驗(yàn)者，共納入統(tǒng)計(jì)病人總數(shù)47例，治療組23例，男12例，女11例，年齡＜65歲9例，≥65歲14例，平均年齡67.04歲 ±15.01歲;對(duì)照組24例，男14例，女10例，年齡＜65歲10例，≥65歲14例，平均年齡62.92歲 ±13.19歲。2組在年齡、有無(wú)吸煙史、冠心病史、體重超重、血壓升高、血糖升高、血脂異常等危險(xiǎn)因素等方面經(jīng)卡方檢驗(yàn)無(wú)顯著差異，具有可比性。

1.2 治療方法

2組均給予“阿司匹林 +氫氯吡格雷 +低分子肝素鈉”抗血栓治療。在此基礎(chǔ)上，治療組聯(lián)用注射用丹參(凍干，每支400mg，哈藥集團(tuán)中藥二廠，批號(hào)091203)0.4g，對(duì)照組聯(lián)用馬來(lái)酸桂哌齊特(每支2ml:80mg，北京四環(huán)制藥有限公司，批號(hào)20100115)160mg，分別加入250ml生理鹽水或5%葡萄糖溶液稀釋后靜脈點(diǎn)滴7d。針對(duì)原發(fā)病，2組酌情應(yīng)用降壓、降糖、調(diào)脂、抗感染等西藥治療。

1.3 觀察方法

治療前后分別檢測(cè)血小板黏附率(PAdT)、ADP及AA誘導(dǎo)血小板聚集率(PAgT)、凝血酶原時(shí)間(PT)和部分活化的凝血活酶時(shí)間(APTT)、纖維蛋白原含量(FIB);治療前后進(jìn)行血瘀證評(píng)分，并監(jiān)測(cè)血、尿常規(guī)、肝腎功能、血脂、血糖，觀察并記錄藥物不良反應(yīng)。

1.4 療效評(píng)定

中醫(yī)癥狀療效評(píng)定參照《中藥新藥臨床研究指導(dǎo)原則》尼莫地平法:積分變化 n(%)=(治療前積分－治療后積分)/治療前積分 ×100%;顯效:n≥70%;有效:30%≤n＜70%;無(wú)效:n＜30%。

1.5 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法

所有數(shù)據(jù)使用 Microsoft的 ACCESS 2003數(shù)據(jù)庫(kù)軟件記錄，并使用SPSS 17.0統(tǒng)計(jì)分析軟件處理數(shù)據(jù)，計(jì)量資料采用2組比較的t檢驗(yàn)，計(jì)數(shù)資料采用卡方分析。

2 結(jié)果

2.1 凝血相關(guān)指標(biāo)結(jié)果

表1顯示，治療組血小板聚集率治療后較治療前有顯著性差異，治療組較對(duì)照組治療后血小板聚集率有顯著性差異。

表1 凝血相關(guān)指標(biāo)

2.2 血瘀證積分

表2顯示，2組治療后較治療前血瘀證積分均有顯著性差異，組間比較無(wú)差異。

表2 血瘀證積分

2.3 治療前后2組療效比較

治療組血瘀證改善有效22例，無(wú)效1例，總有效率95.7%;對(duì)照組血瘀證改善有效21例，無(wú)效3例，總有效率87.5%，說(shuō)明丹參注射液對(duì)中醫(yī)血瘀證的改善有明顯作用。

2.4 不良事件及處理情況

治療組共發(fā)生7例不良反應(yīng)事件，其中出血事件3例，球結(jié)膜出血1例，手術(shù)穿刺點(diǎn)滲血1例，皮下瘀斑1例，各占4.35%;其他不良反應(yīng)事件及終點(diǎn)事件共發(fā)生4例，室速1例，經(jīng)胺碘酮治療后好轉(zhuǎn);腦卒中2例，經(jīng)對(duì)癥治療好轉(zhuǎn);心源性休克并發(fā)房顫1例。對(duì)照組共發(fā)生5例不良反應(yīng)事件，手術(shù)穿刺點(diǎn)滲血1例，皮下瘀斑1例，各占4.17%。其他不良反應(yīng)事件及終點(diǎn)事件共發(fā)生3例，頻發(fā)室早、陣發(fā)室速1例，經(jīng)胺碘酮治療后好轉(zhuǎn);急性腦卒中1例，急性左心衰1例。

3 討論

抗血栓藥是防止血栓形成的一類(lèi)藥物，臨床常用的是抗血小板藥和抗凝藥。在冠心病ACS的治療指南中，阿司匹林 +氯吡格雷 +低分子肝素的“三聯(lián)方案”已成為 ACS 的治療常規(guī)［1、2］。

丹參是活血化瘀的代表藥物，是治療胸痹心痛的要藥。丹參注射液是丹參的精提物，主要用于冠心病胸悶、心絞痛，是冠心病ACS的常用藥物，多年的臨床研究已經(jīng)證實(shí)其有效性［3］。實(shí)驗(yàn)研究表明，丹參可以對(duì)抗花生四烯酸(AA)和二磷酸腺酐(ADP)誘導(dǎo)的血小板聚集［4］，可以作用于多種凝血酶原的因子［5］，可以促進(jìn)纖維蛋白原溶解［6］，可以降低冠心病患者的血黏度［6］。丹參具有的多途徑、多層次抗血栓作用是其治療ACS的重要藥理基礎(chǔ)［7］。

常用的凝血相關(guān)指標(biāo)中，血小板黏附率和血小板聚集性檢查增高均提示血液高凝狀態(tài)和血栓性疾病［8］，進(jìn)而指導(dǎo)抗栓藥物的應(yīng)用以及作為抗血小板藥物的監(jiān)測(cè)時(shí)用。既往實(shí)驗(yàn)研究［9］結(jié)果顯示，丹參可以影響家兔血液流變學(xué)、全血黏度低切和全血黏度高切均較正常對(duì)照組減低(P＜0.05)，對(duì)凝血功能中部分凝血活酶時(shí)間也較正常對(duì)照組延長(zhǎng)(P＜0.05)，說(shuō)明丹參可明顯降低血小板聚集功能，具有預(yù)防血栓形成和血栓性疾病的作用，這與何桂英等［10］研究結(jié)果一致。臨床研究結(jié)果［11］也表明，丹參注射液對(duì)改善血液流變學(xué)指標(biāo)有顯著影響，且無(wú)不良事件發(fā)生;而有試驗(yàn)［12］表明，桂哌齊特能改善患者的血液流變學(xué)指標(biāo)，但少數(shù)有輕微不良反應(yīng)。本研究中丹參組治療后患者最大血小板聚集率(ADP或AA誘導(dǎo))降低明顯(P＜0.05)，較對(duì)照組最大血小板聚集率改變亦明顯(P＜0.05)，與上述文獻(xiàn)報(bào)道結(jié)果一致。2組 PT、APTT時(shí)間在治療前后無(wú)明顯差異，說(shuō)明使用丹參注射液治療后，凝血酶原時(shí)間和部分活化的凝血活酶時(shí)間改變不明顯，從而保證了凝血系統(tǒng)的相對(duì)正常，未顯示有出血風(fēng)險(xiǎn)的可能。但是總體凝血相關(guān)指標(biāo)結(jié)果顯示了丹參注射液能夠抑制血小板聚集，且較對(duì)照組改善明顯，從而起到更好的抗血栓作用，同時(shí)防止血栓危險(xiǎn)事件的發(fā)生。

本試驗(yàn)中，丹參組發(fā)生3例出血事件(13.04%)，與使用丹參注射液的相關(guān)性可能有關(guān)。對(duì)照組發(fā)生2例出血事件(8.33%)，球結(jié)膜出血患者經(jīng)停用阿司匹林后緩解，說(shuō)明阿司匹林引起出血事件的可能性相對(duì)明顯，這與 CURE［13］研究結(jié)果一致。經(jīng)過(guò)小樣本量的研究，丹參注射液與抗血栓西藥聯(lián)合使用對(duì)于治療ACS患者具有一定安全性，其引發(fā)出血不良事件的發(fā)生率較低，臨床上已得到證實(shí)。但由于患者本身的差異性較大，應(yīng)進(jìn)一步擴(kuò)大樣本量，以更加準(zhǔn)確地評(píng)價(jià)二者聯(lián)合使用的安全性。

［1］ACC/AHA Guidelines for the Management of Patients With STElevation Myocardial Infarction.J Am Coll Cardiol，2004，44:671-719．

［2］ACC/AHA 2002 GuidelineUpdatefortheManagementof Patients With Unstable Angina and Non-ST-Segment Elevation Myocardial Infarction．J Am Coll Cardiol，2002，40:366-374．

［3］李可建．丹參制劑治療不穩(wěn)定型心絞痛隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)的系統(tǒng)評(píng)價(jià)研究［J］．光明中醫(yī)，2007，22(2):37-40．

［4］吁文貴．乙酰丹參酚酸對(duì)血小板功能的影響［J］．藥學(xué)學(xué)報(bào)，1994，29(6):412．

［5］顧楊洪．丹參和丹參素對(duì)牛內(nèi)皮細(xì)胞抗凝和纖溶功能的影響［J］．上海第二醫(yī)科大學(xué)學(xué)報(bào)，1990，10(3):208．

［6］鄧世周．丹參對(duì)31例冠心病患者血液流變學(xué)的觀察［J］．新中醫(yī)，1994，26(1):59．

［7］沈映君．中藥藥理學(xué)［M］．北京:人民衛(wèi)生出版社，2000:661-674．

［8］陳韻岱，駱景光．血小板功能實(shí)驗(yàn)室檢測(cè)方法研究進(jìn)展［J］．中國(guó)介入心臟病學(xué)雜志，2007，15(1):47-49．

［9］朱秉智，駱金華，秦建偉，等．丹參對(duì)兔血液流變性、血小板及凝血功能影響的實(shí)驗(yàn)研究［J］．南京醫(yī)科大學(xué)學(xué)報(bào)，2001，21(2):170-171．

［10］何桂英，劉新宏，王亞麗．復(fù)方丹參滴丸對(duì)冠心病患者血液流變學(xué)的影響［J］．中草藥，1999，30(3):211-212．

［11］康大慶，周大明，陳偉奇，等．凱西萊聯(lián)合丹參注射液治療慢性乙型肝炎臨床觀察［J］．中華醫(yī)學(xué)寫(xiě)作雜志，2003，10(24):2184-2185．

［12］張秀芳，蔣亞斌．桂哌奇特治療不穩(wěn)定型心絞痛的療效及對(duì)血液流變學(xué)的影響［J］．中國(guó)現(xiàn)代醫(yī)生，2009，47(1):15-16．

［13］Peters RJ，Mehta SR，F(xiàn)ox KA．Effects of aspirin dose when used alone or in combination with clopidogrel in patients with acute coronary syndromes:observations from the Clopidogrelin Unstable angina to prevent Recurrent Events(CURE)study．Circulation，2003，108(14):1682-7．

Study on Bleeding Risk of Salvia Injection and Antithrombotic Drugs in 58 Patients with Acute Coronary Syndrome

LI Hao-wa1，NONG Yi-bing，LI Qian2△
(1Ph．D in Beijing University of Chinese Medicine，No.11north third ring road，100029;2Beijing University of Chinese Medicine Subsidiary Dongfang Hospital，No.6，No.1，F(xiàn)ang Xingyuan，F(xiàn)engtai District，100078)

Objective:Discussion the effect of Salvia injection in combination with western medicine on the bleeding risk in patients with acute coronary syndrome(ACS)．Methods:Both groups use aspirin+clopidogrel+low molecular heparin for antithrombotic therapy．The treatment group add Danshen injection(lyophilized)0.4g intravenously;Control group with cinepazide 160mg intravenously，qd，7d．Result:①I(mǎi)n the treatment group，the maximum platelet aggregation rate(ADP and AA)after treatment decreased significantly;and the treatment group compared with the control group after treatment，the maximum platelet aggregation rate(ADP and AA)decreased significantly．② The incidence of adverse events:The treatment group are 7 cases while the control group are 5 cases;in which bleeding event the treatment group are 3 cases，while the control group are 2 cases．Conclusion:It indicates that using Salvia injection and antithrombotic drugs in patients with ACS didn’t increase the bleeding risk．

Danshen Injection;Acute Coronary Syndrome(ACS);Bleeding Risk

R285．6

B

1006-3250(2011)10-1112-02

首都醫(yī)學(xué)科技發(fā)展基金項(xiàng)目(SF-2007-III-07)

book=1117,ebook=186

2011-02-11

李昊媧(1985-)，女，北京人，在讀博士，從事中西醫(yī)結(jié)合治療心血管病臨床與研究。

△通訊作者:林 謙，北京市豐臺(tái)區(qū)芳星園一區(qū)6號(hào)，100078，Tel:010-67689611，E-mail:linqian62@126．com。