常見空氣污染的表觀遺傳效應研究進展

譚 聰，金永堂 綜述

常見空氣污染的表觀遺傳效應研究進展

譚 聰，金永堂 綜述

(浙江大學醫學部公共衛生學院環境醫學系環境表觀遺傳實驗室，浙江杭州310058)

空氣污染與多種疾病有關。近年來，越來越多的研究表明，表觀遺傳學修飾通常發生在疾病的早期，并且，與遺傳學變化相比，表觀遺傳學修飾在疾病發生、發展中的作用更為重要。因此，對空氣污染表觀遺傳效應的研究，能更全面地反映空氣污染物與基因組的交互作用在疾病發生中的作用。同時，為減少高危人群空氣污染的暴露及其引發的有害效應，空氣污染的表觀遺傳學生物標志鑒定是采取及時有效預防措施的有力保證。

空氣污染;顆粒物;多環芳烴;苯;電離輻射;表觀遺傳學

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環境中有毒有害物質的暴露可導致出生畸形、癌癥等疾病。通常認為環境暴露可引起DNA堿基序列的改變，進而影響基因表達，導致有害效應的產生。然而，越來越多的研究表明，環境暴露，尤其是早期的環境暴露，能引發表觀遺傳學改變，而且這些改變是生命后期疾病發展的基礎，并可能遺傳給后代。因此，環境表觀遺傳效應的研究能更全面地闡述環境與基因組的交互作用在疾病發生中的作用。大氣圈與人類健康息息相關，空氣污染與人群多種疾病密切相聯，包括呼吸系統疾病、心血管系統疾病、癌癥等。空氣污染是指由人類活動或自然過程引起某些物質或能量在空氣中達到一定的濃度并持續一定的時間后，危害人類及其它生物、破壞人造材料及建筑或改變天氣及氣候的現象［1］。空氣污染物按其屬性，一般可分為物理性(如:電離輻射、電磁輻射、噪聲等)、化學性(如:顆粒物、苯、多環芳烴等)和生物性(經空氣傳播的植物花粉和病原微生物等)三類，其中以化學性污染物種類最多、污染范圍最廣。我們就近年來空氣污染在表觀遺傳學研究方面所取得的進展作一綜述。

1 顆粒物(particulate matter，PM)

顆粒物是對人類健康危害最大的空氣污染物之一［2］，其暴露與心肺疾病及肺癌住院率和死亡率的增加有關。在顆粒物暴露相關效應的發生機理中，表觀遺傳學發揮的作用日益凸顯。

1.1 可吸入顆粒物(inhalable particle，PM10)和細顆粒物(fine particle，PM2.5) 在多種疾病的發病過程中，全基因組低甲基化起重要作用［3］。近年來，有關全基因組甲基化水平(通過轉座重復序列Alu和LINE-1甲基化水平來估計)與顆粒物暴露的人類研究發現，特征性暴露于PM10的鋼鐵廠工人其外周血 Alu和LINE-1甲基化水平與長期暴露于PM10呈負相關［4］。同樣，對波士頓地區規范性衰老研究(NAS)中的1097份全血DNA樣本的研究也發現，LINE-1甲基化水平與黑碳顆粒暴露(交通排放顆粒物污染的標志)呈負相關［5］。

體外研究發現顆粒物暴露能引發活性氧(ROS)的產生［6］，而ROS可能導致全基因組低甲基化［7］。進一步的體內研究發現，顆粒物暴露(包括黑碳顆粒和PM2.5)與高同型半胱氨酸血癥有關［8-9］，而高同型半胱氨酸血癥是甲基供體低利用率的標志，與全基因組低甲基化有關［10］。在基因調控及保持全基因組穩定性方面，Alu和 LINE-1去甲基化起關鍵作用［11］。顆粒物暴露引起有害效應的整個過程中，全基因組低甲基化可能起關鍵作用，同時，其與特殊飲食、遺傳多態性三者的交互作用也不容忽視［12-14］。但是，隨著年齡的增加，LINE-1甲基化水平會降低［15］，因此，顆粒物暴露有關的LINE-1甲基化水平降低與患相關疾病風險增加(與年齡有關的疾病)這個因果關聯的結論仍有待證實。

同遺傳學研究一樣，表觀遺傳學也致力于特定基因表觀遺傳修飾的研究，全基因組甲基化改變可能與疾病的發生發展有關，而暴露引發特定基因甲基化改變能揭示暴露有害效應的表觀遺傳學機制。有研究發現，暴露于PM10后，鋼鐵廠工人外周血DNA iNOS基因啟動子甲基化水平降低［4］。煙曲霉菌激活的小鼠，慢性吸入柴油機排放顆粒(DEP)后，其CD4+T細胞IFN-γ基因出現CpG島位點高甲基化，IL-4基因啟動子CpG408出現低甲基化［16］。大鼠吸入柴油機排放顆粒和黑碳顆粒后能引發p16INK4a基因甲基化［17］。將來有必要在體外和動物模型中進一步證實顆粒物暴露與特定基因甲基化之間的聯系。另外，動物研究發現:小鼠暴露于鋼鐵廠空氣后，其精子細胞全基因組甲基化程度增加，并且在移除環境暴露后持續存在［18］。因而未來有必要進一步研究顆粒物暴露引發的表觀遺傳學修飾對下一代的影響。

1.2 顆粒物中的金屬成分 在19世紀，有研究報道金屬及其化合物暴露可引起作業工人致癌，且金屬成分與顆粒物引發的有害效應有關，如:長期接觸含鎳粉塵和煙霧的煉油廠工人，因呼吸道惡性腫瘤導致死亡率上升。隨著制造業的發展及有色金屬消費的增加，人們暴露于有害金屬的機率也越來越高，如:人口稠密地區有高比例人口暴露于鉻Cr(汽車催化器排放物及城市顆粒物中含鉻Cr)。近年來，職業人群暴露于空氣中金屬成分引發的表觀遺傳效應引起學者的廣泛關注。鑄造廠工人暴露于顆粒物中有毒金屬成分(鉻 Cr、鉛 Pb、鎘 Cd、鎳 Ni、錳Mn)可改變DNA甲基化來下調炎性基因(CDH13、eNOS、TNFα)和與心肺疾病及癌癥有關基因(Rassf1A、CDH13、TNFα、Et1、eNOS)的表達［19-20］;電爐鋼鐵廠工人暴露的顆粒物中，金屬鉻、鉛、砷和鎳的含量分別與組蛋白H3-K4二甲基化成正相關，鎘的含量與H3-K9乙酰化呈負相關［21］;對鋼鐵廠工人研究中，暴露于富含金屬的顆粒物與氧化壓力和炎性過程相關的miR-146a，miR-222，miR-21 表達的改變有關，與基線相比，暴露后miR-222，miR-21的表達顯著增加，其中，暴露于鉛成分(β=0.41，P=0.02)與miR-222的表達呈正相關，暴露于鉛成分(β =0.51，P=0.011)及鎘成分(β =0.42，P=0.04) 均與 miR-146a的表達呈負相關［22］。

金屬暴露致病的體外實驗也有不少是關于表觀遺傳學方面的。鎘是確認的致癌物，但其致突變力低。在鎘可能的致癌機制中，ROS的產生及DNA甲基化的改變似乎占主導地位［23］。Takiguchi等［24］發現，鎘可能通過與轉甲基酶DNA結合域作用抑制轉甲基酶的活性來干擾DNA甲基化。無機砷通過酶催化用盡甲基化供體S-腺苷甲硫氨酸(SAM)來使其自身甲基化而解毒［25］。砷還能改變與一碳代謝有關miRNAs的表達［26］。許多研究發現 Ni能影響組蛋白修飾，其中，Ni2+結合組蛋白H4氨基尾端能夠促進其二級結構的形成［27］。

有關空氣中金屬成分引發人類表觀遺傳學變化(如:特定基因甲基化，組蛋白修飾，miRNA等)的研究還不多，有必要進行更大規模的研究，并在體外實驗中證實這些改變，以及這些改變之間是否存在交互作用共同導致了疾病的發生發展。

2 苯

苯是一種普遍存在，由交通和吸煙產生的空氣污染物，也是確定的致人類白血病物質，可導致骨髓增生異常綜合征(MDS)和急性髓系白血病(AML)。患AML風險增加與高水平的苯暴露相關［28］，但是，苯的毒性及其致病機制仍未完全清楚，表觀遺傳學改變在其中所起的作用更有待研究。

Bollati等［29］對低水平苯暴露的加油站服務員和交通警員的研究發現，其外周血全基因組甲基化水平降低、p15基因高甲基化及MAGE-1基因低甲基化與苯暴露相關。這是首次有關低劑量致癌物暴露與DNA甲基化關系的人類研究，并在健康的研究對象中發現了腫瘤細胞所具有的表觀遺傳學異常改變。但是該研究并不能排除其它交通污染物暴露對結果的影響。另外，以確診為苯中毒的11名(5男6女)工人為病例組，以同工廠相同工種非苯中毒工人為對照組進行病例對照的研究發現，病例組p15啟動子區第3CpG位點，p16啟動子區第4CpG位點甲基化水平高于對照組，且后者具有統計學意義(P ＜0.05)［30］。該研究也不能完全排除混雜因素影響。最近，一項以6個暴露于苯的工人(2男4女)為病例組，4個未有苯暴露史的工人(2男2女)為對照組的病例對照研究，檢測了兩組外周血DNA中800多個基因DNA甲基化圖譜，發現很多CpG位點甲基化的改變與苯暴露有關，如:RUNX3基因(骨髓增生性疾病與其表達的改變相關)甲基化水平降低，MSH3(維持基因組穩定性的關鍵基因之一)甲基化水平升高。另外，研究還發現苯暴露對基因甲基化的影響可能有性別差異［31］。進一步的體外試驗發現，苯的活性代謝產物對苯二酚(HQ)能引起人類淋巴母細胞株TK6細胞全基因組低甲基化［32］，IL12基因高甲基化、RUNX1T1 及 MAGEA1 基因低甲基化［31］，支持了前人的研究結果。此外，苯暴露還與miR-154，miR-487a，miR-493-3p，miR-668 表達下降有關［31］。在急性早幼粒細胞白血病患者中，曾發現 miR-154 表達下調［33］。

全基因組低甲基化可能是通過染色體不穩定性，激活轉座元件，印記丟失三種機制致癌的，HQ引發全基因組低甲基化究竟是通過什么機制引起白血病的有待進一步研究［34］。關于苯暴露與DNA甲基化和miRNAs表達的研究，有的研究樣本數相對較小，有必要進行大樣本的研究，并通過其他試驗加以驗證。

3 多環芳烴(PAHs)

多環芳烴(PAHs)是一種肺致癌物，一般人群因吸煙、飲食或環境污染而廣泛暴露［35］。而在實驗性或流行病學研究中常用苯并［a］芘(B［a］P)作為PAHs暴露的指示物。最近一項在紐約市進行的，以多種族兒童及其母親為出生隊列的研究顯示，盡管外周血全基因組甲基化與吸煙呈正相關，但無統計學意義，不過，在懷孕期間吸煙的母親所生的兒童中發現有全基因組高甲基化的現象［36］。Pavanello 等［37］以 49名非吸煙的焦爐工人(暴露于高濃度的PAHs)為病例組，以43名非吸煙接待員為對照組進行的病例對照研究發現，病例組外周血全基因組高甲基化，p53、HIC1基因啟動子低甲基化與PAHs暴露有關。進一步的動物實驗發現:小鼠暴露于城市及工業污染源3周后，其精子細胞全基因組有高甲基化的現象，其中小鼠肺中升高的PAH-DNA加合物水平證實了小鼠PAHs暴露［18］，這與上述的研究結果一致。Damiani等［38］為確定癌前病變關鍵的調節因子而開發了體外細胞轉化模型，發現永生化支氣管上皮細胞暴露于致癌物苯并［a］芘二醇環氧化物后，DNMT1蛋白水平表達增加，并且不同轉化細胞系中5～10個基因啟動子高甲基化與DNMT1蛋白水平相關。作者認為，苯并［a］芘二醇環氧化物是支氣管上皮細胞永生化轉化的原因，DNMT1介導了其引起的甲基化。將小鼠胚胎成纖維細胞慢性暴露于B［a］P后，全基因組高甲基化與DNMT1的過表達有關［39］，，支持了Damiani等的觀點。

另外，人支氣管上皮細胞暴露于反式苯并［a］芘二醇環氧化物(anti-BPDE)后，miR-320和miR-494高效表達［40］。進一步研究發現，用B［a］P處理的小鼠支氣管上皮細胞中，miR-320和miR-494的表達水平能影響細胞G1期分布，同時，miR-320和miR-494的抑制劑能完全阻止B［a］P誘導的細胞周期阻滯，因此，miR-320和miR-494表達增加可能是G1期調控異常的信號，但B［a］P暴露有關的miRNAs功能有待進一步研究［41］。

鑒定PAHs暴露的早期生物學標志能保證采取有效預防措施減少PAHs暴露及其引發的有害效應。ACSL3基因5'-CGI甲基化狀態似乎與經胎盤的PAHs暴露有關，還與PAHs暴露有關的哮喘相關，可作為PAHs暴露的候選生物標志物，同樣也可預測有PAHs暴露史的母親所生后代患哮喘的風險［42］。有研究發現，吸煙的肺癌患者外周血白細胞中有p53低甲基化現象，并認為p53低甲基化有預測患肺癌風險的作用［43］，而 Pavanello等的研究發現，健康個體(因職業原因暴露于高水平的B［a］P中也有p53低甲基化的現象，因而患肺癌的風險增加［37］。目前，已有關于 B［a］P 暴露相關的DNA甲基化及組蛋白乙酰化的圖譜［44-46］，ChIP-on-chip技術將有助于描述外界環境的變化如何影響細胞和生物體的表觀遺傳調控以及細胞對暴露的反應，進一步的人群及體外研究有助于篩選出PAHs暴露有關疾病的生物標志物并揭示其致病機制。

4 電離輻射(IR)

電離輻射是已知的致癌物質，也是檢測疾病和治療惡性疾病的主要臨床方法之一，這使得理解電離輻射效應機制迫切重要。Mothersill、Bonner和 Kovalchuk實驗室已用細胞培養，三維人體組織和動物模型證實了表觀遺傳學改變在電離輻射旁效應中的重要作用［47-50］，同樣，DNA 甲基化模式也是輻射跨代效應中引發遺傳不穩定的關鍵因素［51］。

Thompson、Scott等人［52-54］認為實驗設計偏倚可掩蓋低水平的電離輻射暴露對癌癥的抑制現象，并發現患肺癌的風險降低與低劑量α-輻射暴露有關。進而有研究認為，人類持續暴露于來自自然的低水平電離輻射，隨著進化形成了一套自我保護適應輻射的機制，可能低劑量輻射暴露能表觀激活反應基因，而高劑量的輻射暴露表觀沉默反應基因［55］。與低劑量輻射有關反應機制在表觀遺傳調控方面(DNA甲基化、組蛋白修飾和 miRNAs)已有了新的認識［56］，未來或許可以將低水平電離輻射應用于癌癥的預防。

5 其它

大氣污染物還有很多，如:SO2、NO2、O3和CO等，但關于它們影響人類健康的表觀遺傳學機制方面的研究目前還很少。對37名男性焦爐工人的研究結果顯示，除了亞硝胺外，焦爐排放物中NO2的暴露，可能有助于內源性亞硝胺的形成，進而導致焦爐工人DNA甲基化水平升高，因而，焦爐工人增加的尿急性毒性可能與NO2暴露有關［57］。哮喘患者及健康人暴露于O3后，miRNA 的表達迅速改變［58］。O3、NOX、CO和SOX，能通過不同的機制導致肺部細胞氧化壓力的增加［59］，已有研究表明，體內ROS與表觀遺傳學變化相關［7］，以后在這個方向上可能會有所突破。另外，空氣污染物包括多種成分，各成分之間是否存在交互作用有待進一步研究。

6 展望

遺傳學研究不能完全解釋環境暴露相關疾病的發生。表觀遺傳學修飾能夠介導環境暴露對基因表達的影響，遺傳相關疾病的發生風險也與其有關，因而表觀遺傳學研究能進一步闡明環境有關疾病發生、發展機制。更為重要的是，相對于遺傳學，表觀遺傳學最大的特點是其可逆性，如果同型半胱氨酸升高是交通有關的空氣污染致表觀遺傳學改變過程中的中間環節，那么在 Baccarelli等［60］的研究基礎上，葉酸補充劑可能可以減少空氣污染引發的DNA甲基化。已有研究表明，食物中甲基供體的水平能影響其體內特定基因的甲基化［61］，因而未來有望通過飲食或其他措施來逆轉大氣污染的表觀遺傳學效應，進而減輕其對健康的有害影響，甚至預防因公共衛生突發事件對高危人群造成的危害。

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Current progress in research on epigenetic effects of air pollution

TAN Cong，JIN Yong-tang
(Environmental Epigenetics Laboratory，Department of Environmental Medicine，College of Public Health，Zhejiang University，Hangzhou 310058，China)

Air pollution is associated with numerous diseases.In recent years，researches have increasingly showed that epigenetic modifications usually occur at the early stage of diseases，and make greater contributions to the occurrence and development of diseases compared to genetic abnormalities.Thus，researches on epigenetic effects of air pollution would serve for better understanding the interaction between air pollutants and genome in the pathogenesis of disease.Meanwhile，in order to reduce the exposure to air pollution and diminish the adverse effects related，further studies are needed to identify epigenetic biomarkers of air pollution so that we can take timely and effective measures in disease prevention.

Air pollution;Particulate matter;PAHs;Benzene;Radiation，ionizing;Epigenetics

X 513

A

1008-9292(2011)04-0451-07

http:∥www.journals.zju.edu.cn/med

10.3785/j.issn.1008-9292.2011.04.019

2010-08-12

2010-11-05

國家自然科學基金項目(81072257);浙江省自然科學基金杰出青年研究團隊項目(R207067);中央高校基本科研業務費專項資金.

譚 聰(1986-)，女，碩士研究生，研究方向環境表觀遺傳學.

金永堂(1964-)，男，博士，教授，博導，從事環境與健康領域研究;E-mail:jinedu@zju.edu.cn

［責任編輯 張榮連］