我國科學家揭示鐵泵蛋白Fpn1在鐵代謝及免疫應激中的重要作用

本刊記者 王 輝

我國科學家揭示鐵泵蛋白Fpn1在鐵代謝及免疫應激中的重要作用

本刊記者 王 輝

2011年6月24日的國際著名學術期刊《Blood》在線發表了中國科學院上海生命科學研究院營養科學研究所王福俤課題組的研究論文“Ferroportin1 deficiency in mouse macrophages impairs iron homeostasis and inflammatory responses”。該論文在國際上首次以巨噬細胞中鐵泵蛋白Ferroportin1（Fpn1）條件性敲除小鼠為實驗模型，闡明了巨噬細胞Fpn1在維持機體鐵穩態的重要作用，首次揭示了Fpn1—巨噬細胞—免疫應激間的體內網絡調控機制。

必需微量元素鐵是體內合成血紅蛋白、肌紅蛋白等重要蛋白的重要原料，參與氧的運輸、細胞呼吸等重要生理過程。鐵缺乏可導致細胞生長停滯甚至死亡，在人體表現出貧血癥狀；而在鐵蓄積的狀態下，二價鐵與過氧化氫和脂質過氧化物反應，對細胞產生毒性。機體鐵穩態代謝具有非常復雜而緊密的調控體系。在正常生理狀態下，約5%的鐵由腸道吸收滿足人體日常生理需要，95%的鐵來源于巨噬細胞，巨噬細胞吞噬裂解衰老的紅細胞，然后將解離出的鐵離子泵回血液中被再利用（Iron Recycling）。前期研究發現Fpn1在巨噬細胞表達并可能參與細胞鐵外排過程。Fpn1突變可以引發以器官鐵蓄積為主要癥狀的人類遺傳病——血色病，晚期多伴有肝硬化、糖尿病等并發癥；王福俤組通過流行病學調查發現中國人群中存在有Fpn1突變的血色病家系（未發表結果）。Fpn1在巨噬細胞參與鐵穩態代謝中的分子機制目前還不十分清楚。

研究人員分別用L y s M-c r e與F4/80-cre小鼠與Fpn1-floxed小鼠雜交,制備了兩種巨噬細胞Fpn1條件性敲除小鼠模型。在正常飼料飼養時，巨噬細胞Fpn1敲除小鼠表現出輕度貧血與肝臟、脾臟及骨髓巨噬細胞輕度鐵累積的復雜表型；在注射葡聚糖鐵或苯肼誘導溶血性貧血的實驗中，Fpn1敲除小鼠巨噬細胞中累積了更多的鐵離子；在缺鐵糧食飼養時，Fpn1敲除小鼠表現為更嚴重的貧血表型，脾臟和肝臟鐵水平與對照小鼠差異加大，提示Fpn1敲除后巨噬細胞鐵動員受阻，同時還提示在正常飼料飼養的Fpn1敲除小鼠，腸道鐵吸收起到了一定的代償作用。進一步實驗還發現巨噬細胞Fpn1缺失可導致小鼠炎癥刺激細胞因子分泌異常，并最終證實是Fpn1外排細胞鐵異常而影響了巨噬細胞免疫功能。本論文首次在小鼠體內提供了巨噬

科細胞中Fpn1是具有外排鐵離子以及參與免疫功能的實驗證據。實驗進一步推測，巨噬細胞還可能存在其他未知的鐵離子外排通道。本研究為深入理解巨噬細胞鐵穩態調控分子機制提供了堅實的實驗證據，為炎癥感染以及鐵代謝失衡相關疾病防治提供了重要理論依據。

“巨噬細胞與鐵穩態”是國際研究熱點，也是王福俤研究組的重要方向之一。王福俤研究組近年來圍繞該方向還發現了新基因Mon1a調控巨噬細胞Fpn1細胞內轉運（Wang F, et al. Nature Genetics，2007）、地中海性貧血致病基因HRI參與巨噬細胞鐵代謝（Liu S, et al. Journal of Clinical Investigation, 2007）、遺傳性血紅蛋白缺陷小鼠的致病新基因Sec15L1參與轉鐵蛋白細胞內吞過程（Lim JE, et al. Nature Genetics 2005）以及離子通道蛋白家族TRPML1是細胞溶酶體二價鐵離子通道蛋白（Dong XP, et al. Nature 2008）。

本文的第一作者是博士研究生張竹珍，參加本研究的還有研究生張帆、安鵬、郭鑫、陶云龍、吳謙、張玉超以及博士后沈媛媛和于昱等。本研究還得到了北京國家納米科學中心聶廣軍博士、美國佛羅里達大學Mitchell Knutson博士以及澳大利亞昆士蘭醫學研究所Greg Anderson博士的合作支持。

上述研究工作得到國家自然科學基金委、科技部“973”、中國科學院百人項目及上海市科委經費支持。