3－氨基三氮唑－5－羧酸的合成工藝

梁吉連，吳廣文＊，周耀華，解世偉，龔小紅

（武漢工程大學化工與制藥學院，湖北省新型反應器與綠色化學工藝重點實驗室，湖北武漢 430074）

3－氨基三氮唑－5－羧酸的合成工藝

梁吉連，吳廣文＊，周耀華，解世偉，龔小紅

（武漢工程大學化工與制藥學院，湖北省新型反應器與綠色化學工藝重點實驗室，湖北武漢 430074）

氨基胍溶液和草酸經酰化、環合生成3－氨基三氮唑－5－羧酸，總收率為76.8%，純度95.67%.考察了原料配比，母液套用，反應溫度和水用量等因素對反應的影響.結果表明：配料比為n（草酸）∶n（氨基胍）＝1.3∶1，母液套用2次時酰化產率較高；在60℃時1 h滴加完硫酸，m（酰化物）∶m（水用量）＝1∶5時產品純度與收率較佳.采用核磁共振氫譜，紅外圖譜和質譜對產物的結構進行了表征.

三氮唑；酰化；環合；工藝

0 引 言

三氮唑核苷對多種RNA和DNA病毒有明顯抑制作用，具有顯著的抗毒活性，是一種效果良好的廣譜抗病毒藥物［1］，3－氨基三氮唑－5－羧酸又稱3－氨基－1 H－1，2，4－三氮唑－5－羧酸［2］屬于三氮唑類化合物，是一種用途廣泛的有機化工中間體［3］.其在醫藥、染料、農藥領域的應用愈加廣泛［4］，需求量不斷上升，它的甲酯硫酸鹽是合成抗病毒藥利巴韋林的重要中間體［5］，因此中間體3－氨基三氮唑－5－羧酸［6］的合成具有重要意義.

關于3－氨基三氮唑－5－羧酸的合成方法的研究報道較少，何冰晶等［7］以氨基胍重碳酸鹽，草酸為原料，采用微波技術合成，但工業化困難.也有采用水合肼在較高溫度［8］下加入氰胺成鹽后與草酸反應［9］，該方法易產生有毒氣體，產率不高.工業上大多采用以氨基胍碳酸鹽和草酸為原料的酰化、環合合成法.

本研究針對工藝存在的問題，對酰化和環合反應條件進行了優化，工藝過程為：

1 實驗部分

1.1 儀器與試劑

儀器：電動攪拌器（金壇市科興儀器廠）；紫外可見分光光度計UV－250（日本島津公司）；WR－52數字熔點儀；Nicolet5－DX紅外光譜儀（KBr壓片）；FX－90Q核磁共振儀（TMS作內標，CDCl3作溶劑）；HP－5989A質譜儀（美國Agilent公司）.

試劑：水合肼（質量分數80%，分析純）；石灰氮（含氮質量分數21%）（工業品，寧夏嘉峰化工有限公司）；硫酸（質量分數98%，分析純）；二水草酸（質量分數99.5%，分析純）；氫氧化鈉（質量分數96%，分析純）.

1.2 實驗方法

1.2.1 酰化物的制備 在500 m L四口燒瓶中，加入自制氨基胍水溶液［10］和草酸，控制溫度在35℃左右，攪拌30 min，待草酸完全溶解后，升溫至98～100℃，保溫反應4 h，保溫前后檢查p H值，然后降溫至22℃，真空抽濾并洗滌至母液顯中性，得白色的酰化產物20 g，酰化母液留存.

1.2.2 環合物的制備 在帶有機械攪拌，回流冷凝管和溫度計的250 m L四口燒瓶中，加入一定量的水，投入20 g酰化物，攪拌數分鐘至均勻，加入一定量的NaOH溶液，控制p H值為10.5～11，升溫至100℃，升溫過程保持p H值為10.5～11，保溫1 h后檢查p H值，若p H＜10.5，則補加NaOH溶液，延長保溫時間至p H值為11.后降溫到60℃，勻速滴加45%硫酸，直到p H值為2.0.冷卻后抽濾得純白色固體3－氨基三氮唑－5－羧酸粗品，110℃干燥得16 g產品.

1.2.3 含量分析 取樣品0.15 g（精確至0.000 2 g）置于三角燒瓶中，加入氫氧化鈉標準溶液25.00 m L，加熱促溶，靜置40 min后滴加酚酞指示劑［11］，用0.1 mol／L的鹽酸標準溶液進行滴定，紅色褪去即為終點［12］，同時做空白試驗.

V為消耗鹽酸的體積，m L；

m為試樣質量，g.

兩次平行測定結果之差不大于0.30%，取算術平均值為測定結果.

2 結果與討論

2.1 酰化反應的影響因素

根據實驗室前期探索試驗發現原料配比、母液套用次數、酰化反應溫度和時間對反應的影響較大.采用正交實驗法考察以上4個因素對產品收率的影響，選用L9（34）正交表對酰化反應的條件進行優化.正交試驗因素見表1，結果與分析見表2.

表1 正交試驗因素水平表Table 1 The factors and levels of orthogonal experiment

表2 正交試驗結果與分析Table 2 Results and analysis of orthogonal experiment

由表2知，在實驗條件下，各因素對3－氨基三氮唑－5－羧酸收率的影響大小為：A＞D＞B＞C.A因素對實驗有顯著的影響，由酰化反應機理知，使用弱酸做酰化劑時，酰化反應為可逆反應，為使平衡向右移動，必須使用過量的酸，所以配料比必須小于1，實驗中發現配料比在1∶1.1與1∶1.3之間時，收率呈現先上升后下降然后又上升的趨勢，當再增加草酸的量即配料比小于1∶1.3時，酰化反應收率急劇下降，故配料比為1∶1.3時產率較高.D因素對反應有一定的影響，由于草酸是較弱的酰化劑，反應活性較低，并且可能混合物中的相互作用阻礙了反應的進行，故反應需要較長時間，實驗表明酰化反應6 h可達到較好的效果.B因素即母液套用次數對實驗也有影響，酰化反應收率隨著套用母液次數的增多而增加，當配料比為1∶1.3時，酰化反應收率隨著套用母液次數的增加先下降后上升后再次下降，直至套用母液次數到達3趨于水平，故母液套用2次對實驗最有利.C因素在選取的范圍內對實驗的影響不大，但實驗中一定要保持溫度在98～100℃之間，當溫度過低或過高都不利于終產物的收率.綜上所述，由極差分析結果可得較佳的酰化反應條件為A3B2C3D3，即n（氨基胍）∶n（草酸）＝1∶1.3，母液套用兩次，酰化溫度100℃，酰化時間6 h.在此條件下進行3次平行驗證實驗，3－氨基三氮唑－5－羧酸的收率分別為76.4%，76.9%，77.1%，平均收率為76.8%.

2.2 環合反應的影響因素

2.2.1 水用量的影響 選擇m（酰化物）∶m（水用量）為1∶4，1∶4.5，1∶5，1∶5.5，1∶6考察環合反應中水用量對實驗總收率的影響，結果見圖1.

由圖1知，酰化物的水溶液與NaOH溶液和H2SO4溶液經兩步反應生成環合物，水量的多少對環合反應收率有較大的影響.隨著酰化產物與水量比的增加，收率隨之增加，當m（酰化物）∶m（水）＝1∶5時，收率達到最大，再增加水的用量，收率隨之下降，原因是此反應是可逆反應，反應過程中有水生成，當水量過多或水作為質子性溶劑與親核試劑形成氫鍵，都可能阻礙可逆反應的正向進行，故水用量為酰化產物的5倍時可得到較佳的效果.

圖1 水用量對收率的影響Fig.1 Effect of water consumption on the yield

2.2.2 p H值的影響 環合反應中p H值的控制有兩個主要點，先用NaOH溶液與酰化物反應生成不溶于水的堿性環合物，再用硫酸酸化為溶于水的最終產物.通過對加堿后溶液的p H值和加酸后溶液的p H值做優化實驗，獲得環合反應收率隨p H值的變化見圖2.

圖2 p H值對收率的影響Fig.2 Effect of p H value on the yield

由圖2知，在一定的堿性條件下，加酸后p H值為1.5的反應比p H值為2.0的收率要低，故選擇滴加硫酸后的p H值為2.0；在滴加硫酸一定的情況下，隨著加堿后p H值的升高，終產率先升高再減低，在p H值為10.5時產率最高.因為酰化物在堿性情況下才發生環合反應，此環合反應是分子內的親電取代反應，當溶液的堿性過高可能使酰化物的反應選擇性降低，對目標產物的生成不利；故環合反應中優選加堿后p H值為10.5，加酸后p H值為2.0.

2.2.3 滴加硫酸的時間與溫度的影響 為了進一步考察環合反應條件對實驗收率的影響，在以上最優的條件下考察滴加硫酸的快慢與滴加溫度的影響，結果見圖3.

圖3 硫酸滴加溫度與時間對收率的影響Fig.3 Effect of temperature and time of sulfuric acid was dropped on the yield

由圖3知，滴加硫酸的溫度為60～70℃時，滴加硫酸速度在60 min時，收率最高.當快速滴加硫酸時，反應液很快結塊導致實驗失敗，原因是局部硫酸過量來不及反應，生成了其它的聚合物；隨著滴加硫酸速度的減慢，目標產率持續提高；達到60 min以后，收率趨于穩定，當反應進行到一定時間后，目標產物不再增加.因此，選擇硫酸滴加溫度為60℃，滴加時間60 min.

2.3 工藝比較

利用市售氨基胍重碳酸鹽和本次實驗自制氨基胍水溶液合成的目標產物作了對比，結果見表3.

表3 不同工藝結果比較Table 3 Different process results comparison

由表3結果可見，在自制氨基胍與氨基胍對照品得到的實驗結果基本一樣，在實際的應用中，利用自制的氨基胍更有利于節約資源.

2.4 產物表征

產物3－氨基三氮唑－5－羧酸的結構用IR，1H NMR和MS表征.IR（KBr壓片，υ／cm－1）：1 687 cm－1處有中等程度吸收（C＝N）；3 349 cm－1處有強吸收（—NH2）；2 789 cm－1處有強吸收（—COOH）.1HNMR（400 Hz，CDCl3）：化學位移9.7（S，1 H，—COOH）；6.1（S，2 H，—NH2）；7.6（S，1H，N—H）.MS（m／Z，%）：18（14.2）；28（30.4）；44（77.7）；57（36.6）；84（100.0）.

3 結 語

本研究探索了合成3－氨基三氮唑－5－羧酸的工藝路線，經氨基胍水溶液的合成，再與草酸酰化，

環合得到目標產物，總收率達76.8%，純度達

95.67%.對反應條件進行了適當優化，所得產品純度較高，收率較好，具有操作簡單，成本低廉，后處理安全等優點，具有潛在的工業化前景.

［1］ 陳百川，翁作銘，周美娟，等.廣譜抗病毒藥－三氮唑的工藝研究［J］.中國醫藥工業雜志，1982，13（11）：123－124.

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［3］ 李小云，魯艷秋，劉宗浩.三氮唑的合成方法［J］.化學推進劑與高分子材料，1999，4（70）：19－21.

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［12］ 張玉奎.分析化學手冊［M］.第六分冊.北京：化學工業出版社，2000.

Synthesis technology of 3－Amino－triazole－5－carboxylic acid

LIANG Ji－lian，WU Guang－wen，ZHOU Yao－hua，XIE Shi－wei，GONG Xiao－hong
（Hubei Key Laboratory of Novel Chemical Reactor and Green Chemical Technology，School of Chemical Engineering and Pharmacy，Wuhan Institute of Technology，Wuhan 430074，China）

3－Amino－triazole－5－carboxylic acid was proposed by acylating and cyclizating in condition of aminoguanidine and oxalic acid.Factors were investigated including the material ratio，mother liquor，reaction temperature and water consumption.The yield and purity of 3－Amino－triazole－5－carboxylic acid were 76.8%and 95.67%respectively under the optimal conditions：n（oxalicacid）∶n（aminoguanidine）＝1.3∶1，mother liquor was applied twice，sulfuric acid was completed dropping 1 h at 60℃and m（acylation）∶m（water consumption）＝1∶5.The synthetic compounds were characterized by IR，1H NMR and mass spectra.

triazole；acylation；cyclization；technology

張 瑞

TQ463.5

A

10.3969／j.issn.1674－2869.2011.11.006

1674－2869（2011）11－0023－04

2011－09－27

梁吉連（1984－），女，湖北十堰人，碩士研究生.研究方向：綠色化學與催化.

指導老師：吳廣文，男，教授，博士，碩士研究生導師.研究方向：綠色化學與催化.＊通信聯系人