調強放療聯合化療治療直腸癌術后復發的臨床觀察

程文芳 張和平 吳君心

直腸癌是胃腸道系統最為常見的惡性腫瘤，隨著人們生活水平的提高，其發病率有明顯上升趨勢，其死亡率在西方國家居癌癥死亡的第2位，在我國居癌癥死亡的第5位［1］。手術治療是直腸癌首選的治療方法，但是單純術后復發率超過40%，即使在最好的治療中心治療，其平均復發率也達25%，而T3～4N1～2M0的患者其復發率更高，為45% ～65%［2］。直腸癌術后復發是導致直腸癌患者死亡的主要原因之一。術后復發的治療為放化療綜合治療。既往常規放療療效一直難以提高，隨著影像學和計算機技術的發展，許多放療新技術，如調強放射治療的出現(Intensity-modulated radiotherapy-IMRT)使病灶區域得到較高劑量照射，而周圍正常組織的受照劑量反而下降，從而有可能提高術后復發直腸癌的局部控制率和生存率。為此我們回顧性分析了我院直腸癌術后復發患者采用IMRT技術放療聯合化療的情況，現總結如下。

1 資料與方法

1.1 臨床資料

2005年12月～2007年12月我院直腸癌根治性切除術后復發患者42例。所有患者均無遠處轉移，卡氏評分＞60分，未合并其他嚴重疾病。因無法再次手術，均接受放化綜合治療。其中男性22例，女性20例，中位年齡53歲(27～72歲)。42例患者均經病理組織學檢查明確診斷;病理類型中管狀腺癌8例，高分化腺癌4例，中分化腺癌13例，低分化腺癌7例，黏液腺癌6例，印戒細胞癌4例。17例患者血CEA值升高。原發腫瘤按我國大腸癌Dukes分期標準，A期6例、B期8例、C期24例，D期4例;首次手術至診斷復發的時間為7～96個月，中位復發時間22個月，2年內復發21例(50%)，3年內復發14例(33.3%)。腫瘤復發的類型為吻合口復發9例，盆腔(包括骶前、盆腔淋巴結、子宮及附件、陰道)復發22例，會陰部復發11例。所有患者均有可以評定客觀療效的病灶。治療前血、尿常規、肝腎功能、心電圖檢測結果正常，均無放療、化療禁忌證。

1.2 治療方法

1.2.1 放射治療 模擬定位:患者在CT模擬機下取仰臥位，雙手抱頭。采用負壓真空墊及體膜固定患者的胸、腹部和盆腔。固定體位于治療床上，掃描范圍從L4到坐骨結節下4 cm。按層距、層厚各5 mm行增強螺旋CT掃描。對于腫瘤累及膀胱患者，囑做CT前及今后每次治療前飲水使膀胱處于充盈狀態，以保證治療時膀胱位置重復性好。掃描后將定位CT圖像傳到Pinnacle計劃系統。

靶區勾畫:由2位醫生在工作站上按照國家輻射單位與測量委員會(ICRU)50號和62號文件標準定義并勾畫靶區及危及器官(OAR)，其中大體腫瘤體積(GTV)為復發病灶。由于為姑息治療故計劃靶體積(PTV)在GTV的基礎上向四周外擴1.0 cm。本組PTV 中位體積為352.6 cm3(126.5 ～523.5 cm3);同時勾畫出要保護的器官和危及器官(膀胱、股骨頭、直腸和小腸等)。

調強放射計劃設計、評估和驗證:采用Philips公司生產的Pinnacle治療計劃系統進行計劃設計，其優化指標包括:①PTV為90%等劑量線所包繞;②內部劑量差異±5%為滿意標準;③ 骶髓和骶叢的總劑量不超過40 Gy;④小腸的總吸收劑量不超過40 Gy。

放射治療計劃的驗證與實施:治療計劃完成后，在Synergy直線加速器進行模擬驗證，確保各治療參數無誤后執行治療計劃。采用瑞典醫科達公司生產的Synergy直線加速器進行IMRT治療。射線選擇6 MeVX線。IMRT的劑量:2 Gy/次，5次/周，總劑量 66～68 Gy，6～7周完成。

1.2.2 化療方法 放射治療同時給予化療?；煼桨?5-Fu 3.0 g靜脈持續滴注48 h及CF 0.3 g靜脈滴注第1，2天+奧鉑85 mg/m2靜脈滴注第1天)。2周為1個周期，共2個周期。

1.2.3 對癥處理 放化療期間配合止吐藥和其他對癥支持治療，治療中，若出現重度放射性腸炎，則暫停放療，對癥處理好轉后繼續放療。

1.3 評價標準

急放射性反應評價采用NCI CTV3.0標準［3］。全部患者均順利完成治療計劃，治療結束后每3個月隨訪1次，檢查血生化、CEA，CT、MRI或PET等觀察腫瘤局部控制和遠處轉移情況。近期療效在放射治療結束后3個月按實體瘤的近期療效標準評估［4］，實體瘤的療效評價標準分為完全緩解(CR)，部分緩解(PR)，穩定(SD)，進展(PD)，CR+PR為有效。自診斷為復發之日起計算生存期。

1.4 統計學方法

采用SPSS16.0統計軟件處理資料，Kaplan—Meier法計算生存率及局部控制率。

2 結果

2.1 隨訪

隨訪時間24～50個月，中位隨訪時間36個月，全部病例隨訪至2010年12月，失訪2例，隨訪率為92.8%。

2.2 近期療效

在放射治療3個月后評價近期療效，42例患者治療結束時癥狀緩解率為95.2%(40/42)。10例完全緩解(CR)，26例部分緩解(PR)，3例穩定(SD)，3例進展(PD)，腫瘤總有效率(CR+PR)為85.7%(36/42)。

2.3 生存情況

1、2、3 年無進展生存率分別為 83.8%、83.8%、16.9%，中位生存期 35.5 個月(圖 1)。1、2、3 年生存率分別為 87.5%、85.8%、26.3%，見圖 2。

圖1 術后復發直腸癌放化療的無進展生存率

圖2 術后復發直腸癌放化療生存率

2.4 不良反應

不良反應主要表現為骨髓抑制及白細胞下降，其次為胃腸道反應，大多數患者能耐受。全部患者均順利完成治療。骨髓抑制予以升白等對癥處理后恢復正常;腹瀉和嘔吐嚴重患者予以易蒙停和止吐藥處理后好轉。42例患者不良反應見表1。

表1 同期放化療的不良反應(例，%)

2.5 死亡分析

隨訪到2010年12月，13例死亡，其中8例死于遠處轉移，遠處轉移率19.0%，4例死于腫瘤復發;1例死于其他原因。

3 討論

直腸癌根治術后復發率約為30%［5］。復發時間多數發生在3年內，不能切除的直腸癌復發患者的自然生存率僅8.5個月［6］。故早期發現和處理復發病灶是改善生存率的關鍵。術后復發的直腸癌大都喪失手術機會，均需放化綜合治療。即使姑息放療也可明顯減輕癥狀，并可能延長生存期［7］。Guiney 等［8］報道結直腸癌術后復發放療時提高腫瘤劑量，可提高癥狀緩解率、延長癥狀緩解持續時間，其根治、高姑息、低姑息組的癥狀緩解率分別為85%、81%和56%;中位生存期分別為17.9、14.8和9.1個月。但由于直腸癌的根治劑量超過60～80 Gy，而正常組織如小腸、膀胱的受量僅僅為50、60 Gy，因而常規放療難以達到要求。隨著計算機技術和影像技術的迅猛發展，放療設備和新技術也不斷涌現，其中以適形放療和調強放療在臨床應用中最受人們的重視。文獻中報道的調強放療情況說明在鼻咽等腫瘤中取得很好的成績。故我們有必要采用調強放射治療以提高腫瘤受量，同時減少正常組織照射劑量。國內鄭登云等［9］對局部晚期和復發性直腸癌行外放射+小劑量CF+5-Fu聯合治療，臨床亦取得增敏、增效、優勢互補的效果。因此，放化療綜合治療成為目前研究的熱點。本研究應用調強放療與化療(CF+5-Fu+鉑類)同步治療術后復發性直腸癌，分別于放射治療第1周及最后1周各化療1次，其結果顯示全部患者并未因急性不良反應中斷或延遲治療，且生存率較高;腫瘤總有效率達85.7%。本組患者用調強放療聯合化療治療。在放射治療3個月后評價近期療效，10例完全緩解(CR)，26例部分緩解(PR)，3例穩定(SD)，3 例進展(PD)，1、2、3 年生存率分別為83.8% 、83.8%、16.9% ，中位生存期 35.5 個月。1、2、3 年無進展生存率分別為87.5% 、78.8% 、26.3%。不良反應結果表明放射性腸炎和血象降低仍然是主要不良反應;但大部分均為1～2級，常不需處理，不影響治療的進行。偶在Ⅲ級之內也可給予對癥支持處理后緩解。本組有21例患者Ⅰ～Ⅱ級骨髓抑制及1例出現Ⅳ度骨髓抑制，在給予升白治療后恢復。其他副作用通過對癥處理均恢復至正常。

在死亡原因分析上，再次放射治療后腫瘤復發及遠處轉移仍然是導致直腸癌患者死亡的主要原因(28.5%)，可能與靶區估計不足、區域淋巴結轉移遺漏以及腫瘤劑量仍無法達到更高的劑量等因素有關。未來有望結合PET功能顯像與IMRT技術以進一步明確靶區，以減少局部再復發的途徑。另外，死亡病例中遠處轉移相對較少;這說明在術后復發性直腸癌患者中調強放療加用化療能減少遠地轉移的發生及延后轉移出現的時間，對提高生存率有明顯作用。

本研究采用IMRT結合化療的方法治療直腸癌術后復發患者療效較好，治療后癥狀緩解率高，無重度放射損傷的發生。IMRT劑量分布與腫瘤靶區形狀一致，通過共面、非共面多野照射，使腫瘤靶區受到最大劑量的照射，而周圍正常組織、器官少受或不受照射，它為提高靶區劑量、減少正常組織受量提供了物理學基礎。同時，放射治療結合化療可以達到放射增敏、控制遠處轉移的目的。我們認為對于不同的患者治療策略應根據患者的病情、治療后患者的生存質量等因素綜合考慮，選擇合適的治療手段。

調強放射治療聯合化學治療治療術后復發直腸癌療效好，副反應可耐受。如何提高術后復發直腸癌患者的生存率，改善患者的生存質量和實現個體化治療將是今后直腸癌研究的主要方向，進一步研究仍需大樣本、多中心前瞻性的隨機對照試驗。

［1］張 斌，鄧曉琴，鄒 楊.序貫與同步放化療治療復發性直腸癌的臨床分析〔J〕.中國癌癥雜志，2009，19(4):318.

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［3］殷蔚伯，谷銑之主編.腫瘤放射治療學〔M〕.第3版.北京:中國協和醫科大學出版社，2002:1108～1111.

［4］孫 燕主編.內科腫瘤學〔M〕.第l版.北京:人民衛生出版社，2001:994～997.

［5］Sejin Park，Yun Sik Lee.Analysis of the prognostic effectiveness of a multivisceral resection for locally advanced colorectal cancer〔J〕.J Korean Soc Coloproctol，2011，27(1):21.

［6］Tse-Kuan YU，Priya R Bhosale，Christopher H.Patterns of locoregional recurrence after surgery and radiotherapy or chemoradiation for rectal cancer〔J〕.J Radiation Oncology Biol Phys，2008，4(71):1175.

［7］Ballonoff A，Kavanagh B，McCarter M，et al.Preoperative capecitabine and accelerated intensity-modulated radiotherapy in locally advanced rectal cancer:a phase Ⅱ trial〔J〕.Am J Clin Oncol，2008，1(3):264.

［8］Guiney MJ，Smith JG，Worotniuk V，et al.Radiotherapy treatment for isolated locoregional recurrence of rectosigmoid cancer following definitive surgery:Peter MacCallum Cancer Institute experience，1981-1990〔J〕.Int J Radiat Oncol Biol Phys，1997，38(5):1019.

［9］鄭登云，林華明，何志江.62例局部晚期和復發性直腸癌綜合治療療效〔J〕.中華放射腫瘤學雜志，2000，9(3):206.