外消旋鹽酸西布曲明的手性拆分*

呂秀娟, 董 菁, 倪 峰, 肖 森, 施小新

(華東理工大學 藥學院,上海 200237)

外消旋鹽酸西布曲明【(RS)-1,化學名N-{1-[ 1-(4-氯苯基)環丁基]-3-甲基丁基}-N，N-二甲基胺鹽酸鹽單水合物】 是一種5-羥色胺和去甲腎上腺素再攝取抑制劑，由德國Knoll公司研制開發，于1998年在美國首次上市，商品名Meridia，用于治療肥胖癥[1]， 2000年該藥獲得國家藥品監督管理局批準在中國上市。盡管(RS)-1含有一個手性中心，但到目前為止它仍然以消旋體形式投放市場，并在臨床中用作減肥藥。在動物模型試驗中，(RS)-1的右旋和左旋異構體具有明顯不同的生理作用，(R)-(+)-鹽酸西布曲明[(R)-1, Chart 1]比1和(S)-(-)-鹽酸西布曲明[(S)-1, Chart 1]更能影響動物腦內的5-羥色胺和去甲腎上腺素水平，可以更有效地抑制食欲[2～4]。

(S)-1 (R)-1

合成(RS)-1的方法[5～9]較多，但未見合成(R)-1的相關報道。2008年，王朝陽等[10]以D-樟腦-10-磺酸為拆分劑拆分(RS)-1。本文以(D)-(+)-二苯甲酰酒石酸(Ⅰ)為手性拆分劑，(RS)-1在乙酸乙酯中被拆分為(R)-1(收率35.4%, 99%ee)和(S)-1(收率33.7%, 99%ee)。圖1為(RS)-1的拆分示意圖。

圖1(RS)-1拆分示意圖

Figure1The resolution sketch map of (RS)-1

1 實驗部分

1．1 儀器與試劑

SGW X-4型熔點儀(溫度計未校正);WZZ-1S型自動旋光儀;LC-10AT型高效液相色譜儀(HPLC, CHIRAL-AGP手性柱，洗脫劑：甲酸銨-甲醇)。

(RS)-1[5]和Ⅰ[11]按文獻方法自制;其余所用試劑均為分析純或化學純。

1．2 拆分

(1) (RS)-1母體的制備

在三頸瓶中加入(RS)-1 26.7 g(79.9 mmol)，碳酸鉀15 g(108.7 mmol),水150 mL和乙酸乙酯150 mL，劇烈攪拌30 min。移至分液漏斗靜置分層，有機層用飽和食鹽水洗滌,無水硫酸鈉干燥,蒸除溶劑得(RS)-1母體22.1 g(79.1 mmol)，收率99%。

(2) (RS)-1的手性拆分

在三頸瓶中加入Ⅰ 28.2 g(78.8 mmol)的乙酸乙酯(100 mL)溶液，攪拌下于50 ℃～60 ℃滴加(RS)-1母體22.0 g(78.7 mmol)的乙酸乙酯(150 mL)溶液，滴畢，繼續攪拌30 min(有白色晶體析出);冷卻至室溫攪拌2 h。抽濾，濾餅干燥得白色晶體Ⅰ-(R)-1粗品 23.5 g(36.9 mmol)，收率46.8%。濾液備用。

(3) (R)-1的制備

(4) (S)-1的制備

2 結果與討論

2.1 手性拆分條件的選擇

拆分過程中所用的手性酸以及溶劑對拆分收率和產物手性純度影響較大。本文試驗了酒石酸、二苯甲酰酒石酸、蘋果酸、樟腦磺酸和扁桃酸等手性酸作拆分劑，并試驗了乙酸乙酯、乙醇、甲醇、二氯甲烷、氯仿、乙腈和THF等溶劑。結果發現：用(D)-(+)-二苯甲酰酒石酸作手性拆分劑，乙酸乙酯作拆分溶劑，拆分效果最佳。拆分過程中析出的晶體鹽為(R,R,R)-(+)-二苯甲酰酒石酸西布曲明，其旋光純度可達94%，在混合溶劑[V(乙酸乙酯)∶V(乙醇)=1 ∶1]中重結晶兩次或在異丙醇中重結晶兩次都可使其旋光純度達到99.5%，但后者的收率更高。

2.2 (S)-1制備方法的改進

為了得到光學純的(S)-1，文獻[13]報道先將拆分母液堿化后與(L)-(-)-二苯甲酰酒石酸在乙酸乙酯中成鹽析晶，該晶體經過精制、堿化、與鹽酸成鹽得光學純的(S)-1。我們將拆分母液堿化后得到的光學純度為93%的(S)-1母體，直接與鹽酸成鹽，再用混合溶劑[V(乙酸乙酯)∶V(乙醇)=1 ∶1]重結晶兩次就可以制得光學純度為99.5%的(S)-1，與文獻方法相比更簡單易行。

2.3 結晶水對比旋光的影響

新制得的(R)-1和(S)-1的比旋光分別為+3.3°和-3.3°。但是由于(R)-1和(S)-1在空氣中易吸水，慢慢變成相應的單水合物，因此在放置較長的一段時間后，其比旋光分別變為+3.1°和-3.1°。

3 結論

以D-(+)-二苯甲酰酒石酸為拆分劑，外消旋鹽酸西布曲明在乙酸乙酯中經手性拆分，以35.4%的總收率得到(R)-(+)-鹽酸西布曲明。母液經過堿化、成鹽酸鹽、重結晶，以33.7%的總收率得到(S)-(-)-鹽酸西布曲明，ee均大于99%。

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