咪唑甘油磷酸酯脫水酶與含氮雜環磷酸酯類抑制劑作用方式的分子模擬

申 濤 杜鳳沛 劉 婷 姚廣偉 吳 崢 方萌萌

徐筱杰2 路慧哲1,*

(1中國農業大學理學院,北京100193;2北京大學化學與分子工程學院,北京100871)

咪唑甘油磷酸酯脫水酶與含氮雜環磷酸酯類抑制劑作用方式的分子模擬

申 濤1杜鳳沛1劉 婷1姚廣偉1吳 崢1方萌萌1

徐筱杰2路慧哲1,*

(1中國農業大學理學院,北京100193;2北京大學化學與分子工程學院,北京100871)

國際上依據咪唑甘油磷酸酯脫水酶(IGPD)底物結構篩選,成功獲得了一系列含氮雜環磷酸酯類化合物作為IGPD抑制劑,然而IGPD與含氮雜環磷酸酯類抑制劑間的作用模式尚不清楚.本研究利用Gaussian 03程序,基于密度泛函理論B3LYP方法,選擇6-31G＊＊基組優化含氮雜環磷酸酯類化合物,在確定其穩定構象的基礎上利用分子對接、力學優化構建IGPD與其含氮雜環磷酸酯類抑制劑相互作用的復合物結構,基于化合物的電子結構(前線軌道能級及組成、原子電荷、自然鍵軌道等)、復合物的空間結構(抑制劑識別IGPD的功能域、分子間氫鍵、van der Waals相互作用等)探討了IGPD與含氮雜環磷酸酯類抑制劑作用方式,確定了含氮雜環電荷分布、磷酸根離子電荷分布、前線軌道LUMO能級是影響抑制劑活性的內在因素,為進一步篩選、優化高效的新型除草劑提供了重要信息.

咪唑甘油磷酸酯脫水酶;抑制劑;分子對接;力學優化;密度泛函理論;前線軌道

1 引言

作為植物和微生物體內組氨酸生物合成的關鍵酶——咪唑甘油磷酸酯脫水酶(IGPD)已成為目前日益受到關注的除草劑潛在靶標,通過抑制酶的生物學活性即阻斷組氨酸的合成可致植物死亡而達到除草的目的.IGPD位于組氨酸生物合成反應的第七步.由咪唑甘油磷酸酯(IGP)經脫水反應生成咪唑丙酮醇磷酸酯(IAP),可能的催化機理如圖所1示,1該酶是植物和微生物體內組氨酸生物合成的關鍵酶之一.大量的研究表明,在植物和微生物體內,組氨酸的生物合成是至關重要的,而哺乳動物體內卻不具備這種氨基酸的生物合成能力,即體內并無此酶.因此通過抑制IGPD的活性從而阻斷雜草體內組氨酸的生物合成,可使雜草死亡而對人畜無害.1隨著Tada等2進一步確認IGPD位于植物細胞葉綠體內,特別是Sinha等3報道IGPD催化亞基及其三聚體X射線晶體衍射結果后,IGPD成為近年來研究除草劑的潛在靶標酶.

Mori等4-6以IGPD的底物IGP(圖1)為結構基礎,通過生物合理設計的方法確認了以IGPD為靶標的一系列先導化合物,并測定了其IC50(圖2).

一系列的生物學實驗表明,以IGP為結構基礎獲得的IGPD抑制劑具有類似的母核結構:(1)含有氮原子的雜環;(2)鄰位羥基;(3)磷酸根離子,然而其IC50值偏差很大.5本研究中利用上述抑制劑結構,通過密度泛函理論,選擇6-31G**基組優化其構象,并通過振動頻率計算確定其穩定結構.基于IGPD晶體結構,通過分子對接、力學優化搭建穩定的抑制劑與IGPD相互作用的復合物結構,通過分析抑制劑的電子結構以及復合物集合結構特點,從宏觀和微觀的角度探討了基于IGP結構設計的一系列IGPD抑制劑與IGPD作用的可能模式,確定了抑制劑核心區域的結構特征,為進一步的IGPD抑制劑的篩選及優化提供了理論依據.

2 計算方法

2.1 量子化學計算

圖1 IGPD可能的催化機理Fig.1 Proposed catalytic mechanism of IGPD1IGPD:imidazole glycerol phosphate(IGP)dehydratase;B:XHHXE,potential binding motif in IGPD

圖2 基于IGP結構設計篩選的一系列先導化合物4-6Fig.2 Aseries of designed lead compounds based on IGPstructure4-6

IGPD抑制劑分子a-g(圖2)及IGP的結構(圖1)均采用Gaussian 03程序包7進行如下次序的優化:所有分子的幾何構型先采用Hartree-Fock方法在3-21G基組水平條件下進行初步優化,在預優化的基礎上采用密度泛函理論中B3LYP方法8在6-31G**基組9,10水平下對抑制劑進行分子構型的全優化計算,并通過振動頻率的計算對其熱穩定性進行了評價.計算的收斂精度采用Gaussian 03程序的內定值,在此優化的基礎上得到了抑制劑的幾何結構參數、電子結構參數以及靜電勢等信息.

2.2 分子力學優化

基于Filobasidiella neoformans IGPD酶的晶體結構(PDB庫號:1RHY),在Amber力場下,通過賦氫原子坐標確定IGPD酶構象的力場參數.利用Insight II 2003程序包11分子力學優化軟件Discover12對IGPD酶空間結構進行優化處理:選擇Amber力場,依次利用最陡下降(收斂判據0.08 kJ·mol-1,收斂步長15000)、共軛梯度(收斂判據0.04 kJ·mol-1,收斂步長20000)優化方法,在考慮溶劑(水)效應的情況下,設定溶劑(水)的介電常數為80,采用GBMV(Generalized Born with Molecular Volume)模型進行分子力學優化,最終確定IGPD酶的理論空間構象.

2.3 分子對接及常溫動力學優化

基于密度泛函方法優化獲得的抑制劑a-g的穩定構象(圖2),以及通過分子力學模擬獲得的IGPD酶優化穩定構象,在考慮溶劑效應的情況下,通過對IGPD酶構象進行網格分析,借助Discovery studio 2.1中分子對接模塊Ligand_fit13對抑制劑a-g與IGPD作用復合物結構進行分析,對接研究范圍設定為0.80 nm.對接過程中,IGPD的格點盒子設定為6.30 nm×6.70 nm×7.40 nm,格點間距為0.05 nm,利用Lamarckian遺傳算法,通過局域能量搜索與遺傳算法相結合,以半經驗勢函數作為能量打分函數,對IGP及小分子抑制劑作用位置進行全局搜索,通過van der Waals作用能、靜電作用能以及分子間氫鍵確認復合物的初始結構.

在Amber力場下,考慮溶劑(水)效應,首先對確定的復合物結構進行了分子力學優化(條件同上);進而進行常溫分子動力學模擬分析:14設定模擬溫度為300 K,溶劑采用TIP3P水模型,利用分子力學優化獲得的模型進行20 ns的分子動力學模擬使體系達到平衡,收集20 ns的分子動力學模擬數據.在數據收集過程中,每隔20 ps記錄一次模擬體系的構象.模擬中,采用Shake方法來約束體系中與氫原子有關的鍵伸縮,范德華相互作用的閾值(cut off)設定為1.00 nm,而靜電相互作用采用Ewald加和法處理.在考察體系骨架的均方根偏差(RMSD)值的變化趨于穩定后,最終確定抑制劑與IGPD酶作用的結構特征.

3 結果與討論

3.1 IGP及IGPD抑制劑分子的幾何結構特征

化學分子的幾何構型對分子中各原子的電荷分布、分子極性等均有較大的影響,進而將影響化合物的藥效.15在沒有化學分子構型的晶體結構數據的情況下,通常采用對化合物的低能態優勢構象進行討論.本研究中對IGP及IGPD抑制分子a-g進行優化,并經過振動頻率分析無虛頻,表明優化獲得的上述分子構型確為可能的最低能優勢構象.幾何優化表明IGP及IGPD抑制分子a-g的分子結構具有類似的幾何特征,即呈椅式,化合物IGP的構型示意圖如圖3所示.含有氮原子的芳香性五元環位于椅式構象的頭部,烴鏈為椅背,而磷酸根位于椅式構象的底部.

3.2 IGPD構象優化及活性位點的構象特征

蛋白質中帶電氨基酸的側鏈在溶劑作用下容易發生電離,如Asp和Glu中的羧基、Lys和Arg中的氨基和胍基,His中的氨基.不同物種的IGPD蛋白多序列結構比對結果3表明,IGPD的C端包含(D/ N)XHHXXE模體,構成其與底物作用的核心區域.通過力學優化獲得的IGPD構象如圖4所示.進一步通過主鏈碳原子均方根位移對理論構象進行評判,其與晶體結構下的IGPD主鏈碳原子RMSD為0.029 nm,結果表明選擇的分子力場以及相關的經驗參數是合適的.

圖3 利用B3LYP方法在6-31G＊＊基組下獲得的IGP構象示意圖Fig.3 Conformation schematic diagram of IGPunder 6-31G＊＊basis set using B3LYPdensity functional theory

借助Delphi程序對IGPD的C端模體(D/N)XHHXXE的表觀靜電分布情況進行了計算.圖5給出了在考慮溶劑效應的前提下獲得的IGPD的C端模體(D/N)XHHXXE的表觀靜電分布模式.可以看出, XHHX表觀靜電分布表現為正電;盡管谷氨酸(E)帶有很強的負電,然而由于周圍環境的影響,使得其負電性很弱,表觀趨于中性,在靠近XHHX處擁有正電性.進而提示,對于抑制劑而言,磷酸根離子強的負電荷會與XHHX接觸,而雜環部分與XE接觸.

3.3 IGPD抑制劑與IGPD通過非鍵作用形成復合物的作用模式分析

基于IGPD優化的理論構象以及通過量化計算獲得的IGPD抑制劑穩定構象,利用分子對接程序獲得了IGPD與其抑制劑相互作用的復合物結構,并通過常溫動力學模擬對獲得的復合物結構進行了優化.圖6(a)給出了抑制劑g與IGPD相互作用的復合物構象.

蛋白與抑制劑的作用主要是蛋白活性位點殘基與抑制劑的相互作用.16抑制劑a、d由于其連接含氮雜環及PO(OH)2的脂肪鏈較b、c、e、f、g長,不能很好地識別C端模體,而是通過空間位阻效應阻斷IGPD的活性,而b、c、e、f、g的脂肪鏈長度剛好嵌在T129R130(T、R分別代表蛋白IGPD的129、130位氨基酸)與E164

-H168之間,磷酸根離子主要識別IGPD的而含氮雜環與T129R130作用.T129R130位置的表觀靜電勢為正,含氮雜環的原子電荷越負,二者的結合越好.

圖4 基于IGPD晶體結構(PDB庫號：1RHY),通過分子模擬、力學優化獲得的三維理論IGPD空間構象飄帶結構Fig.4 Three dimensional(3D)theoretical ribbonstructure of IGPD obtained by molecular simulation and mechanical optimization based on its crystal structure (PDB code:1RHY)

圖5 用Delphi軟件得到的IGPD蛋白C-端模體(D/N) XHHXXE的表觀靜電分布示意圖Fig.5 Surface electrostatic distribution map of C-terminal motif(D/N)XHHXXE in IGPD protein using Delphi softwareThe red is the negative,the blue is the positive and the white was the neutral region.The green line denotes the main-chain carbon atom orientation of the IGPD,and the ball and stick modal denote the heavy atoms of the motif.

為了更準確地反映IGPD抑制劑與IGPD作用的情況,利用距離幾何學、分子間氫鍵形成理論以及復合物相互作用的結合能對抑制劑a-g與IGPD相互作用模式進行了分析.定義距離IGPD抑制劑周圍0.50 nm范圍內的氨基酸為IGPD抑制劑識別IGPD的關鍵區域(圖6(b)給出了抑制劑g識別IGPD的關鍵位置).表1給出了抑制劑a-g與IGPD相互作用過程中的結合能、分子間氫鍵形成數目、抑制劑識別IGPD的關鍵區域.

從圖6及表1可以看出,IGPD抑制劑識別IGPD的活性口袋的氨基酸組成包含T129、R130、E164、N165、N166、H167、H168等,與晶體結構提示的活性區域一致.3從表1可以看出,抑制劑a、d由于其脂肪鏈長度一致而識別區域類似,而b、c、e、f、g的識別區域相似.

圖6 IGPD蛋白與抑制劑g相互作用的復合物結構Fig.6 The 3D complex structure of IGPD protein and inhibitor g(a)The ribbon struture denotes the main-chain carbon atom orientation of the IGPD and the stick model denotes the heavy atoms of g, displaying with pymol software based on the optimized complex structure of IGPD and compound g;(b)The local model of the IGPD-g complex,where the pink line denotes the compound g,the green line denotes the main-chain carbon atom orientation of the IGPD and the yellow line denotes the identified domain in IGPD by compound g.The identified domain in IGPD was determined using distance geometry method and intermolecular hydrogen bond forming theory under InsightII 2003 software.

為了更清楚地分析抑制劑與IGPD的作用,圖7給出了抑制劑a、g與IGPD作用的局域模式圖.

從圖7可以看出,抑制劑與IGPD相互作用以分子間氫鍵作用為主,van der Waals等疏水作用為輔.抑制劑a與IGPD作用中,抑制劑a的N4與IGPD中E171的羧酸根離子OE1形成距離為0.31 nm氫鍵,抑制劑a的磷酸根離子中的O18與IGPD中N165的側鏈酰胺的氮原子N12形成距離為0.30 nm氫鍵;抑制劑a的脂肪鏈與IGPD中的H167存在弱的疏水作用;抑制劑g與IGPD相互作用的分子間氫鍵形成情況:抑制劑g的N2與IGPD的K132的氧原子O形成距離為0.29 nm的氫鍵;N165的酰胺氧原子OD1與抑制劑g的O20形成距離為0.31 nm的氫鍵;N166的酰氨基氮原子ND2與抑制劑g的O19形成距離為0.31 nm的氫鍵;N166的主鏈氨基氮原子N與抑制劑g的O19形成距離為0.33 nm的氫鍵;H167的主鏈氨基氮原子N與抑制劑g的O20形成距離為0.29 nm的氫鍵;抑制劑g的O20與H167的咪唑環氮原子ND1形成距離為0.29 nm的氫鍵;同時抑制劑g與IGPD中的V133、H168、L105存在疏水作用,從以上結果可以看出,氫鍵形成數目、疏水作用與抑制劑活性增長是一致的.

表1 IGPD抑制劑a-g與IGPD相互作用能和相互作用模式分析Table 1 The calculated interaction energies and interaction mode analysis between IGPD and its inhibitors a-g

圖7 IGPD與其抑制劑a(a)、g(b)作用模式Fig.7 Interaction information between IGPD and its inhibitor a(a)and g(b)Hydrogen bond lengths are in nm.

3.4 IGPD抑制劑與IGPD可能的親電反應基礎

按照量子化學前線分子軌道理論,化學小分子的前線分子軌道(最高占據分子軌道HOMO、最低非占據分子軌道LUMO)及其附近的分子軌道對化學分子的反應活性影響最大.17一般的,如果HOMO及其附近的占據分子軌道的能級較高,表明HOMO附近的占據軌道具有強的供電子能力,有利于親核反應;18如果LUMO及其附近的空軌道的能級較低,表明LUMO附近的空軌道具有強的受電子能力,有利于親電反應.19IGPD與其底物IGP作用機制(圖1)的設想提示我們,當IGP或抑制劑與IGPD發生作用時,電子的流向是從IGPD的HOMO及其附近軌道流向IGP或抑制劑的LUMO及其附近的軌道.因此,對于IGP及其抑制劑應具有強的受電子能力,才能保證IGPD與其發生作用進而引發之后的反應.

依據密度泛函B3LYP方法選擇6-31G**優化獲得的抑制劑a-g穩定構象的前線分子軌道能量分布如表2所示.從表2可以看出,隨著IGPD抑制劑結構的變化,其LUMO及其附近軌道的能級隨著其IC50的降低而降低,而HOMO及其附近軌道的能量則隨著IC50的降低而升高,表明電子的流向與設想一致,即抑制劑與IGPD發生作用時,電子從IGPD的HOMO及附近軌道流向抑制劑的LUMO及其附近軌道,而抑制劑的HOMO及其附近軌道的電子將穩定存在于抑制劑分子中,這可能是抑制劑對IGPD產生抑制活性的分子基礎,同時也提示我們在篩選高活性的抑制劑過程中,其前線軌道的能級占據重要地位.20

表2 IGPD抑制劑的HOMO-1,HOMO,LUMO, LUMO+1軌道能量Table 2 The HOMO-1,HOMO,LUMO,LUMO+1 orbital energies of IGP(IGPD?S substrate)inhibitors

表4 IGPD抑制劑含氮五元芳香環原子電荷布居分析Table 4 Atomic charge population analysis of nitrogen-containing five-ring in IGPD inhibitor

表3 IGPD-抑制劑(a-g)作用復合物中抑制劑的HOMO-1,HOMO,LUMO,LUMO+1軌道能量Table 3 The HOMO-1,HOMO,LUMO,LUMO+1 orbital energies of IGPD inhibitors from the complex of IGPD and its inhibitors(a-g)

圖8 IGPD抑制劑a(a)、g(b)最低空軌道電子云密度空間分布情況Fig.8 Electronic clouds density distribution in the lowest unoccupied molecular orbital of the IGPD?s inhibitor a(a)and g(b)

為了更清晰地判別IGPD抑制劑與IGPD可能的親電反應,我們利用獲得的穩定復合物(抑制劑與IGPD作用)結構,提取抑制劑構象,利用密度泛函B3LYP方法選擇6-31G**基組對其進行單點計算,確定其前線軌道數據(表3),并對IGPD抑制劑a、g的LUMO軌道的空間分布進行了分析,見圖8.

從表3可以看出,在抑制劑與IGPD作用后, LUMO軌道的能級相對于抑制劑的穩定構象下的LUMO軌道能級進一步降低,有利于電子的流入; HOMO軌道能級變化不大.以抑制劑IC50對應的濃度取常用對數為縱坐標,以表3列出的LUMO與HOMO能級比值(ELUMO/EHOMO)為橫坐標,建立擬合關系,確定的方程為y=-0.5296x＋4.0457(R2=0.9698).

從圖8給出的抑制劑a、g的LUMO軌道分布可以看出,抑制劑的最低空軌道(LUMO)中電子云密度集中于含氮雜環,抑制劑g的電子云密度分布更為集中,更易于親電反應.

為進一步探討IGPD抑制劑分子中電荷分布狀況對其活性的影響,利用Gaussian 03程序在密度泛函B3LYP方法下,選擇6-31G**基組對IGPD抑制劑a-g的Mulliken電荷、自然鍵軌道電荷、21約束靜電勢方法(RESP)22下的原子電荷分布進行了研究.為了避免電荷分配中的任意性因素,綜合考慮了Mulliken電荷布居、23自然鍵軌道(NBO)、24RESP下的電荷布居,22結果見表4.

從表4可以看出,隨著IGPD抑制劑中的官能團——含氮五元芳香環中N原子的數目增多,含氮雜環的原子電荷布居(Mulliken、NBO、RESP)從正電荷向負電荷變化,IGPD抑制劑的活性提高.對于官能團PO(OH)2一側,原子電荷分布類似,無論連接脂肪鏈,還是通過氧原子連接,均不影響整體電荷的分布.結果表明,官能團PO(OH)2在與酶作用中,識別位置是固定的,而另外一側的含氮五元環由于電荷分布的差異而識別的位置稍有變化并進而影響其功能.

4 結論

借助IGPD的晶體結構(PDB庫號:1RHY),通過牛頓力學優化、分子對接以及量子化學密度泛函理論研究了IGPD與其抑制劑之間的相互作用.依據計算結果以及含氮五元環芳香族抑制劑的活性(IC50)分析可以看出,抑制劑的LUMO及其附近軌道能級、活性官能團原子電荷分布(Mulliken電荷、自然鍵軌道電荷、考慮RESP的電荷分布)、IGPD活性位點的靜電性質、抑制劑與IGPD的結合方式對于IGPD與其抑制劑的相互作用發揮重要的作用.基于此,對于數據庫的高通量篩選結果進行進一步的評判及合成具有重要的指導意義,并將有利于發現并設計新型的靶向IGPD的抑制劑.

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January 26,2011;Revised:May 5,2011;Published on Web:June 13,2011.

Molecular Simulation of the Interaction between Imidazole Glycerol Phosphate Dehydrase and Nitrogen-Containing Heterocyclic Phosphate Inhibitors

SHEN Tao1DU Feng-Pei1LIU Ting1YAO Guang-Wei1WU Zheng1FANG Meng-Meng1XU Xiao-Jie2LU Hui-Zhe1,*
(1Institute of Science and Technology,China Agricultural University,Beijing 100193,P.R.China;2Institute of Chemistry and Molecular Engineering,Peking University,Beijing 100871,P.R.China)

A series of nitrogen-containing heterocyclic compounds as imidazole glycerol phosphate dehydrase(IGPD)inhibitors were successfully screened based on IGPD substrates;however,the mechanism is not clear.In this study,the B3LYP density functional theory method with the 6-31G＊＊basis set as implemented in the Gaussian 03 program was selected to optimize the nitrogen-containing heterocyclic phosphates.These complex structures were constructed using molecular docking and optimization.The mode of interaction was discussed with regards to their electronic structures(frontier orbital energies and composition,the atomic charges,the natural bond orbital,etc.)and complex spatial structures(recognition functional domains of the inhibitor of IGPD,intermolecular hydrogen bonding,van der Waals interactions,etc.).The charge distribution of the nitrogen-containing heterocycle,the phosphate ion charge distribution,and the frontier orbital LUMO energy levels of the inhibitor were determined to be intrinsic factors that affect inhibitor activity.The conclusion of our study will provide valuable information for the screening and optimization of new herbicides targeted at IGPD.

Imidazole glycerol phosphate dehydratase;Inhibitor;Molecular docking;Mechanical optimization; Density functional theory;Frontier orbital

O641

*Corresponding author.Email:luhz2008@yahoo.com.cn;Tel:+86-10-62732507.

The project was supported by the National Natural Science Foundation of China(20972184)and Chinese Universities Scientific Fund(2009JS38, 2011JS036).

國家自然科學基金(20972184)和中央高校基本科研業務費專項資金(2009JS38，2011JS036)資助項目