臨床藥師參與腫瘤科乳腺癌序貫輔助化療的實踐與分析*

張婷婷，周素玲，王 堅

東南大學(xué)附屬第二醫(yī)院，南京 210003

目前由于國內(nèi)臨床藥學(xué)處于初級階段，尤其面臨著高風(fēng)險的腫瘤化療，參與腫瘤治療的臨床藥師相對較少。現(xiàn)通過藥師參與一例早期乳腺癌保乳術(shù)后，以表柔比星(EADM)+環(huán)磷酰胺(CTX)+多西他賽(DOC)(AC-T方案)的序貫輔助化療的用藥實踐，探討臨床藥師開展的藥學(xué)服務(wù)在腫瘤藥物治療中發(fā)揮的作用和工作方法。

1 病史摘要

患者，女，28 歲，身高 162 cm，體重 65 kg。因“右乳浸潤性導(dǎo)管癌術(shù)后化療后一月”入院。患者2009年7月無意間發(fā)現(xiàn)右乳腫塊，在外院行腫塊活檢病理示：乳腺浸潤性導(dǎo)管癌，中分化，癌組織累及神經(jīng)；免疫組化示：ER(++)，PR(++)，P53(+)，C-erb-B2(+++)。8月行“右乳腫塊擴大切除術(shù)+腋下淋巴結(jié)清掃”，術(shù)后病理纖維組織增生，炎性細胞浸潤，異物巨細胞反應(yīng)，未見腫瘤殘存，淋巴結(jié)未見轉(zhuǎn)移。術(shù)后排除化療禁忌，予EADM+CTX(AC)方案化療2周期，肝功能異常，經(jīng)保肝治療無明顯好轉(zhuǎn)。查體一般情況可，心肺未見異常，腹軟，肝脾未捫及。輔助檢查：血常規(guī)、腎功能指標(biāo)均在正常值范圍內(nèi)；肝功能異常：谷丙轉(zhuǎn)氨酶 (ALT)124 IU·L-1，谷草轉(zhuǎn)氨酶(AST)86 IU·L-1；心電圖正常，竇性心律。

治療方案：保肝降酶治療，乳腺癌綜合治療(包括手術(shù)、化療、放療、內(nèi)分泌治療、分子靶向治療。目前處于全身化療階段)。

2 臨床藥師參與臨床用藥過程

2.1 掌握患者基本情況

患者為青年已婚女性，確診為“右乳浸潤性導(dǎo)管癌I期(T1N0M0)”，在符合適應(yīng)征的條件下選擇保乳術(shù)。降低其復(fù)發(fā)率和轉(zhuǎn)移率是保乳術(shù)的目標(biāo)，多項大規(guī)模、多中心、前瞻性臨床試驗和長期隨訪結(jié)果表明[1]：保乳手術(shù)與傳統(tǒng)根治性乳房切除手術(shù)比較，無復(fù)發(fā)率和總生存率相近，同時可大大地提高患者的生活質(zhì)量，增強患者的自信心。

患者術(shù)后已接受了2周期AC方案化療，所使用的化療藥物EADM主要存在心臟毒性和骨髓抑制，CTX則存在骨髓抑制、影響肝功能，致胃腸道及泌尿道反應(yīng)等。且患者出現(xiàn)了肝功能異常且保肝效果不佳的情況。

2.2 藥物治療過程的參與

2.2.1 藥物的選擇根據(jù)NCCN(National Comprehensive Cancer Network，美國國家綜合癌癥中心聯(lián)盟)推薦的臨床指南[2]，保乳術(shù)后的綜合治療包括輔助化療6～8周期后，對胸壁+鎖骨上區(qū)±內(nèi)乳區(qū)進行放療，ER/PR(+)的患者行內(nèi)分泌治療。再者，30余年100多項臨床試驗為乳腺癌化療提供了多種藥物選擇，而輔助化療方案經(jīng)歷了數(shù)次改進[3]，從CMF(環(huán)磷酰胺，甲氨蝶呤，氟尿嘧啶)方案，到基于蒽環(huán)類藥物的方案，再到現(xiàn)在的含紫杉醇類方案。早期乳腺癌試驗協(xié)作組(EBCTCG)對16組臨床試驗(共14000例患者)的薈萃分析結(jié)果顯示，與CMF方案比較，使用蒽環(huán)類方案能使5年和10年死亡率分別降低3.5%和4.6%。

4個周期AC方案是乳腺癌患者術(shù)后輔助化療的標(biāo)準(zhǔn)方案之一，NSABP臨床試驗提示，其療效等同于6周期CMF[4]，從副作用比較，盡管蒽環(huán)類（AC方案）藥物組要明顯高于單用CMF組，但是其副作用都是能夠耐受的。加之患者之前選用的AC方案(EADM 90 mg，iv，d1+CTX 1.0 g，iv，d1；21 天為一個周期)，經(jīng)討論，暫時仍采用AC方案。藥師分析：患者出現(xiàn)的肝功能損害極有可能與化療藥物有關(guān)，EADM經(jīng)肝臟系統(tǒng)排泄；CTX必須經(jīng)肝微粒體被氧化生成4-羥CTX后進入細胞，開環(huán)后形成磷酰胺氮芥而產(chǎn)生細胞毒作用。

保肝藥選擇：病歷記載，經(jīng)還原型谷胱甘肽片及甘草酸二銨膠囊保肝治療效果不佳，此次換用綜合方案(復(fù)方甘草酸單銨注射液160mg，iv gtt，qd+多烯磷脂酰膽堿注射液4支，qd+苦參堿葡萄糖注射液250 mL，iv gtt，qd)。 由于病人 ALT、AST 數(shù)值較高，表明肝臟對該化療藥物較為敏感，藥師建議化療期間及化療前后都應(yīng)堅持預(yù)防性的保肝治療。

患者保肝降酶治療3天后，檢查測示：ALT 72.5 IU·L-1、AST 25.3 IU·L-1、TBIL 9.7 μmol·L-1、DBIL 3.1 μmol·L-1，肝功能有明顯好轉(zhuǎn)，可在保肝基礎(chǔ)上進行原AC方案化療。為減少病人肝臟的負擔(dān)，參閱藥品使用說明書中EADM藥物代謝動力學(xué)數(shù)據(jù)及NCCN治療指南，在EADM總量不變的前提下在其半衰期內(nèi)分次緩慢注射，具體方案修正為：EADM 50 mg，iv，d1+CTX 1.0 g，iv，d1+EADM 40 mg，iv，d2。患者第3周期化療結(jié)束時肝功能已恢復(fù)至正常范圍內(nèi)。

2.2.2 方案的選擇與修正當(dāng)患者進行第4周期化療時，入院前復(fù)查肝功能顯示肝損害：ALT 140 IU·L-1、AST 59 IU·L-1，藥師詢問病人后發(fā)現(xiàn)與其未堅持服用保肝藥物有很大關(guān)系。因此，第4周期化療前的保肝治療加入雙環(huán)醇片，50 mg，po，tid，并囑其堅持服用，待化療結(jié)束后根據(jù)復(fù)查肝功能情況逐減。

患者系保乳術(shù)年輕女性，屬復(fù)發(fā)的高危人群，同時其對AC方案的毒副作用很敏感，考慮采取較為成熟的不同給藥方案如序貫化療和劑量密度序貫化療。序貫化療(sequential chemotherapy)或區(qū)組序貫化療 (block sequential chemotherapy)是指應(yīng)用幾個周期最適劑量藥物A后再給予幾個周期最適劑量藥物B的化療方式，其中藥物A和B可以是單藥也可以是聯(lián)合的既定方案。聯(lián)合化療一直是輔助治療的主要形式。這些新的給藥方式在一定程度上改善了乳腺癌的療效和治療指數(shù)。多方藥理實踐和臨床數(shù)據(jù)表明，乳腺癌患者的輔助化療可從紫杉醇類藥物(Taxanes)中獲益[5，6]。證實4周期AC序貫4周期紫杉醇3周方案(T3)療效優(yōu)于不含紫杉醇的方案[4，6]，但多西他賽（DOC，多西紫杉醇）與紫杉醇同屬紫杉烷類藥物，兩者哪個療效更佳，目前并未見確切報道。臨床藥師與醫(yī)師共同研究，結(jié)合病人的生理、病理和經(jīng)濟情況，認為雖然多西他賽價格偏貴，但其可以避免紫杉醇帶來的嚴重過敏反應(yīng)、肝臟毒性和大劑量激素所致的胰島功能損傷。因此制定適合該乳腺癌保乳術(shù)后的輔助化療方案為AC-T序貫治療。方 案 為 ：EADM 50 mg，iv，d1+CTX 1.0 g，iv，d1+EADM 40 mg，iv，d2，21 天為一個周期 (共需 4 周期，已行 3 周期)，序貫以 DOC 120 mg，iv gtt，持續(xù) 2 h，21天為一個周期(共需4周期)。為減輕DOC的過敏反應(yīng)、水鈉潴留、胃腸道反應(yīng)等不良反應(yīng)，在接受DOC治療期前均必須口服糖皮質(zhì)激素類。但是輔助用藥的選擇尚無模式參考，醫(yī)師化療前擬采用地塞米松片4.5 mg，po，化療前一天晚8點、化療當(dāng)天早8點服用，化療前用鹽酸異丙嗪25 mg，im，鹽酸托烷司瓊100 mL+地塞米松注射液5 mg，iv gtt。鑒于DOC和紫杉醇相比的優(yōu)點是過敏反應(yīng)發(fā)生率低，藥師建議無須給予聯(lián)合預(yù)防用藥，此無形中增加了人體的和經(jīng)濟的負擔(dān)。依據(jù)藥品說明書，使用多西他賽前只需口服地塞米松等糖皮質(zhì)激素，化療前3天持續(xù)服用。醫(yī)師選擇輔助用藥并無規(guī)范指南，預(yù)防用藥也和患者自身的易敏程度相關(guān)。骨髓抑制－中性粒細胞減少是DOC最常見的不良反應(yīng)，而且通常較嚴重。目前，該患者已順利完成后續(xù)化療，在此AC-T的序貫輔助化療中先后出現(xiàn)了II度至III度骨髓抑制，經(jīng)人粒細胞集落刺激因子(G-CSF)治療，得到恢復(fù)。

2.3 藥學(xué)監(jiān)護計劃

2.3.1 在院藥學(xué)監(jiān)護臨床藥師參與腫瘤科查房時，須對病人及其家屬做用藥預(yù)防提示，諸如常見不良反應(yīng)的癥狀、如何預(yù)防與及時通知醫(yī)護人員。藥師還需持續(xù)關(guān)注用藥過程中病人的生理和精神狀況，傾聽患者的訴求。本例患者因為年輕，對自己的身體狀況很有信心，因此可能會忽略一些用藥后的細節(jié)問題，藥師結(jié)合實例和有關(guān)藥動學(xué)知識深入淺出地向其解釋CTX大劑量靜滴時可能出現(xiàn)泌尿道反應(yīng)。因其代謝產(chǎn)物可致血性膀胱炎，即出現(xiàn)少尿、血尿和蛋白尿，預(yù)防的方法是用藥期間大量飲水(3L·d-1)直至用藥后2天。同時，EADM和CTX作為細胞毒性藥物會導(dǎo)致腫瘤細胞的迅速崩解而引起高尿酸血癥，藥師建議關(guān)注檢查血尿酸水平，注意飲食，必要時可通過藥物控制。

另外，臨床藥師對腫瘤用藥的使用和不良事件須對護士進行宣傳：蒽環(huán)類抗癌藥物的嚴重毒性反應(yīng)為心律失常，多在給藥后24小時發(fā)生，為自限性，不會進一步引起心臟的損害；少數(shù)產(chǎn)生亞急性心包炎-心肌炎綜合征；最嚴重的急性中毒是慢性充血性心衰，與給藥劑量和方法有關(guān)，同樣的總量藥物，小劑量給藥或延長給藥時間，可以明顯降低心臟毒性；另外，該類藥物靜脈注射如外漏可致組織壞死，能遷延數(shù)周，目前尚無特殊治療措施。

2.3.2 治療后的出院宣教告知患者與家人了解疾病狀況和治療方案，關(guān)注藥物的不良反應(yīng)：如使用的藥物均會造成骨髓抑制，囑其定期進行血液學(xué)檢查，關(guān)注白細胞和血小板的數(shù)量，并注意保暖，遠離其他病員，謹防感染；應(yīng)注意休息，防止勞累，因其前3個化療周期曾出現(xiàn)肝功能受損，EADM的消除半衰期較長，CTX的血漿蛋白結(jié)合率較高，容易出現(xiàn)積蓄，尤其病人比較敏感，口服保肝藥物仍需維持，有些保肝藥物存在停藥反跳，不可頓時停藥；有任何不適請及時與相關(guān)醫(yī)師或臨床藥師聯(lián)系。

3 討 論

3.1 本例中患者在AC化療兩周期后發(fā)生的肝損害經(jīng)甘草酸二胺及還原型谷胱甘肽治療效果不佳。換用甘草酸單銨是基于：(1)對肝臟類固醇代謝酶有較強的親和力，從而阻礙皮質(zhì)醇與醛固酮的滅活，使用后顯示明顯的皮質(zhì)激素樣效應(yīng)，如抗炎、抗過敏及保護膜結(jié)構(gòu)等作用；無明顯皮質(zhì)激素樣副作用。(2)促進膽紅素代謝，減少ALT、AST釋放；誘生γ-IFN及白細胞介素Ⅱ，提高NK細胞活性和OKT4/OKT8比值和激活網(wǎng)狀內(nèi)皮系統(tǒng)；抑制肥大細胞釋放組織胺；抑制細胞膜磷脂酶A2(PL-A2)和前列腺素E2(PGE2)的形成和肉芽腫性反應(yīng)。(3)抑制自由基和過氧化脂的產(chǎn)生和形成，降低脯氨羥化酶的活性。(4)調(diào)節(jié)鈣離子通道，保護溶酶體膜及線粒體，減輕細胞的損傷和壞死；促進上皮細胞產(chǎn)生黏多糖。(5)復(fù)方成分中含鹽酸半胱氨酸和膽堿。鹽酸半胱氨酸在體內(nèi)可轉(zhuǎn)換為蛋氨酸，是一種必需氨基酸，在人體可合成膽堿和肌酸。膽堿是一種抗脂肪肝物質(zhì)。對由砷劑、巴比妥類藥物、四氯化碳等有機物質(zhì)引起的中毒性肝炎，蛋氨酸有治療和保護肝功能作用，當(dāng)患肝臟疾病時，肝臟的代謝活力受到嚴重損傷。多烯磷脂酰膽堿注射液可提供高劑量容易吸收利用的高能多烯磷脂酰膽堿，它在化學(xué)結(jié)構(gòu)上與重要的內(nèi)源性磷脂一致，而且在功能上優(yōu)于后者。它們主要進入肝細胞，并以完整的分子與肝細胞膜及細胞器膜相結(jié)合，另外，磷脂分子尚可分泌入膽汁。

3.2 臨床藥師通過參與查房，利用藥學(xué)理論和循證藥學(xué)的積累和醫(yī)師共同討論治療方案，與護理人員交流用藥注意點，連同患者一起組成了治療團隊，在化療過程中跟蹤觀察并盡力減少藥物的不良反應(yīng)，協(xié)助醫(yī)護人員在提高患者腫瘤治療效果的同時，改善病人的生存質(zhì)量，把工作重點放在關(guān)注患者合理用藥和用藥過程中的細節(jié)問題上，努力實現(xiàn)臨床藥師的價值。

[1] 張保寧，邵志敏，喬新民，等.中國乳腺癌保乳治療的前瞻性多中心研究[J].中華腫瘤雜志,2005,27(11):680-4.

[2] NCCN Practice Guidelines in Oncology[S].vol.2.2005:BINV-F 2/4.

[3] 劉哲斌,邵志敏.乳腺癌術(shù)后輔助化療:共識與爭議[J].循證醫(yī)學(xué),2009,9(2):70-3.

[4] 陸勁松,林燕蘋.多西紫杉醇聯(lián)合環(huán)磷酰胺在早期乳腺癌輔助化療中的應(yīng)用[J].循證醫(yī)學(xué),2009,9(2):77-81.

[5] 關(guān) 印,徐兵河.序貫化療在乳腺癌輔助治療中的研究進展[J].癌癥進展雜志,2007,5(3)：225-32.

[6] 蔣蓓琦,李正東,莊志剛.多西他賽治療乳腺癌2種方案的臨床安全性研究[J].藥物不良反應(yīng)雜志,2009,11(3):165-8.