中藥抗腫瘤機制的研究現狀

呂 賀(綜述)，樸成國，李香丹，孫 抒※(審校)

(1.吉林省延邊大學基礎醫學院，延吉133002;2.延吉市醫院神經內科，吉林延吉133002)

眾所周知，目前惡性腫瘤的治療仍然是困擾人類的一個重大難題。在臨床治療中，手術、放療及化療成為治療腫瘤的基本手段，但是卻存在不良反應大、長期應用易產生耐藥性等問題，這無疑給患者帶來了不可避免的折磨和痛苦。近年來，擁有安全性高、價格低廉、不良反應少等優點的中藥在抗腫瘤方面取得了可喜的成就。但是，不同中藥的抗腫瘤機制卻有所不同，現就中藥不同抗腫瘤機制方面的研究進行簡要綜述。

1 誘導細胞凋亡

促進細胞凋亡是治療腫瘤的有效途徑之一，它能夠改善腫瘤患者的預后［1］。許多中藥的抗腫瘤機制是通過啟動細胞凋亡途徑而完成的。腫瘤細胞的凋亡過程與多種基因直接密切相關。其中促進細胞凋亡作用的有Fas、Bax、p53等基因，凋亡抑制基因家族有Bcl-2、c-myc等。Liu等［2］研究證實，藤黃酸能通過下調凋亡相關基因Bcl-2的表達而誘導胃癌BGC2823細胞的凋亡，從而達到抗腫瘤的效果。呂雪榮等［3］研究了玉竹提取物B對人T細胞白血病細胞(6T-CEM)細胞和人類正常T淋巴細胞的影響，結果表明玉竹提取物B能夠抑制CEM細胞的增殖，其抑制作用隨著提取液濃度的增加逐漸增強;并且能誘導CEM細胞凋亡;而玉竹提取物B對人類T細胞的增殖卻沒有明顯的影響。Jiang等［4］研究表明，苦參堿可以上調細胞周期蛋白E2F-1，同時誘發細胞色素C的釋放，激活caspase-3和caspase-9，從而通過線粒體途徑來誘導人類慢性髓性白血病K562細胞的凋亡。不僅僅單味中藥能誘導細胞凋亡從而導致抗腫瘤作用，大量的試驗和研究也證明了復合中藥也同樣有明顯的效果。周喜漢等［5］的實驗采用四甲基偶氮唑鹽法檢測腫瘤細胞抑制率，流式細胞儀檢測腫瘤細胞凋亡率，半定量反轉錄-聚合酶鏈反應檢測Fas和Bax mRNA的表達水平，結果證實了苦參堿可以誘導結腸癌SWlll6的細胞凋亡，它的作用機制可能與上調Fas和Bax mRNA的表達有關系。蘇勉誠等［6］采用流式細胞術的方法檢測中藥復方癌寧及順鉑誘導人胃腺癌低分化細胞(SGC-790)凋亡基因的表達。p53蛋白調節細胞生長和抑制細胞轉化，與腫瘤細胞的凋亡密切相關;而Bcl-2有抑制細胞凋亡的作用，能延長腫瘤細胞存活［7，8］。該實驗研究表明在人胃腺癌中復方癌寧使p53和Bcl-2呈現反向表達關系，即在癌寧誘導細胞凋亡中，p53起正調節作用，Bcl-2起負調節作用。三氧化二砷誘導肺癌細胞凋亡是多路徑、多靶點的復雜過程，包括突變型p53基因表達上調，Bcl-2基因表達下調等。大量體外研究結果表明三氧化二砷可以明顯抑制肺癌細胞株增殖，并且其主要機制是誘導細胞產生凋亡［9］。

2 抑制腫瘤端粒酶活性

端粒及端粒酶與惡性腫瘤的關系是目前腫瘤研究的熱點之一。近年發現，端粒及端粒酶與惡性腫瘤的形成關系密切，90%惡性腫瘤細胞中端粒酶活性呈陽性，而大多正常人體細胞中基本測不到端粒酶活性［10］。端粒酶的活性表達是細胞永生化或惡性化的重要標志［11］。端粒酶的激活使細胞無限增殖最終導致腫瘤的發生。因此，控制端粒酶活性是抗腫瘤機制之一。經大量的試驗和研究證實，中藥在抑制端粒酶活性方面有重要作用。秦云才等［12］采用TRAP-銀染法測定端粒酶活性，通過形態學觀察和流式細胞術檢測凋亡率，探討了中藥紫杉醇抗胃癌細胞的機制。結果證明紫杉醇抑制端粒酶活性可能是其抗腫瘤作用的機制之一。范鈺等［13］以胃癌SGC-7901細胞為模型，采用反轉錄-聚合酶鏈反應方法檢測Bcl-2基因mRNA的變化，采用聚合酶鏈反應-酶聯免疫吸附試驗法檢測其端粒酶活性，研究β欖香烯對端粒酶活性和癌基因Bcl-2的影響。結果顯示，β欖香烯抑制Bcl-2的基因表達以及抑制胃癌細胞的端粒酶活性，并且抑制效果與藥物濃度及作用時間密切相關。此結果說明β欖香烯抑制癌細胞的端粒酶活性可能與下調Bcl-2的基因表達有密切關系。耿傳營等［14］利用齊墩果酸、姜黃素和大蒜素3種中藥單體作用于人宮頸癌(Mel80)細胞，采用四甲基偶氮唑鹽法檢測3種中藥單體對人宮頸癌細胞的殺傷作用，采用端粒重復序列擴增法(TRAP)法檢測3種中藥單體對人宮頸癌細胞端粒酶活性的抑制作用。結果顯示，這3種中藥單體使人宮頸癌細胞的增殖率明顯降低，同時對人宮頸癌細胞端粒酶活性也有抑制作用，并且呈現一定的時相性。李宏捷等［15］應用端粒重復序列擴增法-聚合酶鏈反應-酶聯免疫吸附試驗方法檢測在天然產物綿毛胡桐內酯作用之后，人口腔上皮癌KB細胞端粒酶活性的變化。結果表明，綿毛胡桐內酯作用KB細胞后端粒酶活性出現抑制作用，且各給藥組隨綿毛胡桐內酯濃度的增加端粒酶抑制作用呈顯著性增強;并且同一濃度隨著作用時間延長，抑制作用逐漸增強。結論證明，綿毛胡桐內酯對人口腔上皮癌細胞產生抑癌作用的機制之一是通過抑制端粒酶活性來完成的。許愛華等［16］研究銀杏外種皮多糖對人胃癌SGC-7901細胞p53基因表達和端粒酶活性的影響。結果證明，銀杏外種皮多糖抑制基因表達以及抑制端粒酶活性，說明復合中藥銀杏外種皮多糖的抗腫瘤機制可能與抑制p53基因表達以及抑制端粒酶活性有關。余志英等［17］通過端粒重復序列擴增法-銀染法測定了紫杉醇對卵巢癌HO-8910細胞端粒酶活性的影響，證實了中藥紫杉醇對癌細胞有明顯抑制作用，并且其機制可能與抑制端粒酶活性有關。何松等［18］采用聚合酶鏈反應-酶聯免疫吸附試驗法檢測了苦參堿對人肝癌細胞株HepG-2的端粒酶活性的影響。結果發現一定濃度的苦參堿都可以不同程度地抑制HepG-2細胞端粒酶活性，并且具有劑量和時間依賴性。結論證實苦參堿發揮抗腫瘤作用的機制之一是其對端粒酶活性的抑制作用。綜上所述，大量的試驗和研究結果顯示許多中藥可以抑制端粒酶活性，進而達到抗腫瘤的效果。

3 抑制腫瘤細胞轉移作用

在惡性腫瘤的治療過程中，腫瘤轉移成為主要障礙之一，對患者生命造成了嚴重威脅。所以，控制腫瘤細胞轉移播散是決定患者預后狀態和生命質量的重要因素。林洪生等［19］研究發現，川芎嗪能夠抑制腫瘤細胞和內皮細胞的黏附作用，抑制黏附因子表達，減小內皮細胞通透性，從而達到抗腫瘤轉移的效果。同樣，黃建波等［20］采用復制移植性小鼠Lewis肺癌轉移模型的方法，觀察用加味百合地黃湯作用前后顯微鏡下的轉移灶數目和抗轉移率等情況，結果顯示加味百合地黃湯有較顯著的抗腫瘤轉移的作用。白藜蘆醇是一種多酚類的化合物。曹文濤等［21］調查發現，白藜蘆醇能抑制腫瘤新生血管的生成和生長，通過多種途徑抑制腫瘤細胞的起始、促進和發展過程，具有抗腫瘤的作用。夏衛軍等［22］實驗研究發現，中藥莪術水提液在高濃度下顯著抑制小鼠黑素瘤高轉移細胞B16-BL6的轉移能力，證實了中藥莪術明顯抑制黑素瘤在體內的生長及轉移。

4 增強機體免疫力

所有人都屬于潛在的癌癥患者，只不過大多數人身體內的癌細胞在免疫力的作用下處于被阻遏的狀態。當機體免疫力在正常值以上時，癌癥會藏匿于體內不被表現;而當機體的免疫力在正常值以下，不能抵御惡性腫瘤細胞的侵襲時，癌細胞因為得到了有利于增殖的環境從而迅速生長并表現出來。因此，免疫防御等功能的失調是腫瘤發生、發展的重要條件。換句話說，“增強機體免疫功能”是預防、治療癌癥的關鍵步驟之一。靈芝及其主要成分靈芝多糖有顯著的免疫調節作用，而抗腫瘤作用與免疫調節作用密切相關。說明它的抗腫瘤機制是通過激活機體免疫系統調節而實現的［23］。蔡寅等［24］研究苦瓜多糖的體內抗腫瘤及增強免疫作用及其機制。推測苦瓜多糖具有明顯的免疫增強活性并可能通過刺激淋巴細胞，增強巨噬細胞的活化來增強機體的免疫功能，從而達到抗腫瘤細胞效果。張艷瓊等［25］通過建立荷U14小鼠宮頸癌模型，探索了天花粉蛋白對荷小鼠宮頸鱗癌U14體內的抗腫瘤活性。結論證明，在小鼠體內，當天花粉蛋白為一定劑量(0.2 mg/kg)時，具有一定的免疫調節和增強體液免疫功能的作用，從而證實其有抗宮頸癌的作用。朱彩平等［26］通過實驗證實了枸杞多糖對H22肝癌小鼠的抗腫瘤機制之一是增強機體的免疫力。張亮亮［27］總結了桂枝茯苓丸抗腫瘤作用的主要途徑是其對免疫系統的調節;另外，對腫瘤的直接殺傷作用也實現了桂枝茯苓丸抗腫瘤的目的。陳露等［28］實驗研究發現，蟲草多糖可以明顯抑制S180腹水瘤細胞，并且它的抗腫瘤機制可能是通過提高免疫活性而實現的。經過大量實驗和文獻足以證實很多天然無毒害的中藥可以通過增強機體免疫功能來達到抗腫瘤的效果。同時，鑒于很多中藥有調節機體免疫力的作用，這對以后中藥在臨床上的用藥篩藥方面也提供了一定的理論基礎，起到了不可估量的作用。

5 其他抗腫瘤機制

中藥的抗腫瘤作用機制復雜多樣。中藥還通過直接的細胞毒作用、影響腫瘤細胞膜作用、抗氧化作用、逆轉腫瘤細胞的多藥耐藥性、對化療不良反應的治療作用等不同方式來發揮其抗腫瘤效果。饒朝龍等［29］采用流式細胞儀方法證實在烏頭類生物堿作用下，體外培養的大鼠視網膜神經細胞細胞增殖活動被抑制，ras基因表達也受到抑制，這可能是烏頭類中藥抗腫瘤細胞作用的重要靶點和分子機制。陳紅霞等［30］報道蟲草多糖可以直接或間接釋放毒殺因子殺傷腫瘤細胞，從而抑制腫瘤的生長。

6 展望

惡性腫瘤患者的發病率和病死率仍然趨于逐年上升趨勢。外科切除、藥物化療和放射治療都有其各自的局限性和缺陷性，為了克服這些缺點和不足，許多學者正在進一步努力研究應用于腫瘤的綜合治療方法。中藥具有多靶點、多效應、不易產生耐藥性、不良反應小、安全有效等優點，因此，中醫藥應用在臨床治療方面備受關注。從廣大學者的科研成果來看，中藥確實同人們所預料的一樣，在臨床治療上的確有顯著的療效。在某種程度上講，可以彌補西醫的不足。但是，中藥成分復雜多樣，要從中尋找安全性高且有效的活性成分仍然是實驗研究中的難題，尚有待于科研工作者更深入更規范的研究。

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