功能性消化不良發病機制的研究進展

羅金波(綜述)，琚 堅(審校)

(昆明醫學院第二附屬醫院干療消化科，昆明650101)

功能性消化不良(functional dyspepsia，FD)是一種常見的功能性胃腸道疾病，是在缺乏任何能解釋癥狀的器質性、系統性或代謝性疾病證據的情況下，起源于胃、十二指腸區域的消化不良癥狀，可持續或反復發作，病程一般規定為超過1個月，或在12個月中累計超過12周，包括上腹痛、上腹脹、早飽、惡心等癥狀。1999年羅馬委員會制訂了胃腸功能紊亂的國際診斷標準，即羅馬Ⅱ標準，2006年5月美國洛杉磯消化疾病學術會議對羅馬Ⅱ標準作了修改，正式發布了羅馬Ⅲ標準，使世界各國有一個共識，有助于FD診斷的規范和國際交流［1］。羅馬Ⅲ標準將FD分為餐后不適綜合征和上腹疼痛綜合征［1］。歐美國家統計顯示，FD人群發病率達19%～41%，平均32%;國內為18%～45%，占消化門診的20%～40%［2］。雖然此病常見，但是其發病機制尚不完全清楚，因此，研究其發病機制有利于找到有效的治療方法，從而提高患者的生活質量及避免大量醫療資源的浪費。

1 胃腸運動功能障礙

目前認為上胃腸道動力障礙和感覺異常是FD的主要病理生理學基礎。胃腸運動功能障礙包括胃電節律紊亂、消化間期移行性運動復合波Ⅲ期(強力收縮期)持續時間縮短或闕如、胃竇動力指數降低、胃排空下降等［3］。運動障礙是FD發生的重要因素，但不能囊括全部發病機制。正常人空腹時胃腸收縮活動的變化具有明顯的周期性和規律性，這種周期性變化稱為消化間期移行性運動復合波，多在餐后1．5～2 h發生。在此運動期胃內積聚的消化液和殘留的未被消化的固體食物一起被排入十二指腸，消化間期移行性運動復合波還可促進幽門、十二指腸和膽管運動的協調性，其時相的正常保證了胃和小腸正常的排空。Kusano等［4］研究認為，胃排空延遲的患者都有早飽和嘔吐癥狀。

2 內臟敏感性增加

消化道的內臟高敏表現為對生理性刺激出現不適感，對傷害性刺激呈現強烈反應，主要是指胃腸黏膜和平滑肌對外界刺激的反應，如機械性擴張敏感性增高、酸的感覺閾值降低、容量閾值降低。Holtman等［5］用氣囊測量22例FD患者胃內壓感覺閾平均為12．5 mm Hg，對照組為 17．5 mm Hg，FD 患者相對于對照組閾值明顯提前。Tace等［6］報道160例FD患者經氣囊加壓后有34%出現感覺過敏、48%胃不適過敏、54%胃感知過敏。

3 幽門螺桿菌感染

動物模型研究顯示，慢性幽門螺桿菌(Helicobacter pylori，Hp)感染可誘發胃和脊髓傳出通路神經功能和形態改變。人體中研究表明，Hp陽性FD患者胃黏膜中感覺神經肽包括降鈣素基因相關肽(calcitonin gene-related peptide，CGRP)、P 物質水平顯著升高，患者對容量擴張的感覺閾值則明顯低于正常人［7］。這些發現為Hp感染導致胃運動和感覺功能改變提供了病理生理基礎。Fock［8］發現Hp感染與FD有關，根除Hp可顯著改善FD癥狀。FD發病是多因素作用的結果，Hp感染僅是其中的因素之一。Hp感染導致的胃和脊髓傳出通路神經功能和形態改變，在Hp根除后恢復較緩慢或感染觸發的神經免疫反應在病因去除后仍然發展。Hp陽性相關性FD，Hp只是一個易感因素，在FD的發病中并不起主要作用。然而，也有學者指出，部分FD患者臨床癥狀明顯，但不伴有Hp感染，伴有Hp感染的患者在清除Hp后，其癥狀并未消失。盡管有資料顯示根除Hp以后，部分FD患者的消化不良癥狀有所緩解，但尚無明確的證據肯定Hp感染就是FD的病因。因此，FD與Hp感染的關系仍需更深研究。

4 特定基因型改變與遺傳易感性

與FD相關基因的研究不多，對染色體寬度的研究未見報道。G蛋白β3基因亞組C825T是第一個被報道的，但是一直有爭議［9］。近年來有關遺傳因素與功能性胃腸病的研究日益增多，特別對腸易激綜合征的家族聚集性已得到普遍認可，但有關遺傳易感性與FD的研究還較少。Vazquez-Roque等［10］研究了線粒體DNA單核苷酸多態性16519C＞T和3010G＞A與腸易激綜合征或FD的關系，發現線粒體DNA與上消化道功能有關，單簇H基因和餐后早飽的發生有關，3010G參與減緩胃排空。上消化道疾病與線粒體DNA的關系仍需要更深入地研究。

5 胃腸激素的異常

目前發現的胃腸激素有40余種，不僅存在于消化系統，還存在于中樞神經系統，對胃腸運動功能起著重要的調節作用。胃腸激素的作用方式包括:作為肽能神經遞質;直接與相應受體結合發揮效應;調節其他神經遞質釋放和傳遞;通過迷走神經介導，在中樞和外周水平上對胃運動和胃排空進行精細調節［11］。

5．1 胃動素 胃動素是腸內分泌細胞分泌的多肽類胃腸激素，為消化間期激素，通過內分泌和神經途徑激發胃腸的消化間期移行性運動復合波Ⅲ期收縮。胃動素作為一種新的胃腸激素愈來愈引起學者的重視，現已證明，胃動素分布在大多數哺乳動物十二指腸上皮的胃動素細胞中，在消化狀態時以大約100 min間隔釋放入體循環，對消化道移行性收縮起重要作用［11］。目前研究認為［12］，FD 患者存在胃排空下降、胃電節律功能紊亂、胃竇無力和排空功能減慢、胃竇-幽門-十二指腸協調功能失常、消化間期移行性運動復合波期持續時間縮短或缺如的癥狀，其與血漿胃動素含量降低有關。Sanger［13］認為，FD患者胃排空延長、收縮減弱或Ⅲ期收縮缺乏均與胃動素分泌下降有關，FD血漿胃動素含量低于正常對照組。

5．2 膽囊收縮素 膽囊收縮素(cholecystokinin，CCK)是一種具有廣泛生物活性的腦腸肽，主要來源于十二指腸和上段空腸的胃腸道內分泌細胞。CCK與位于膽囊、胰腺、平滑肌及外周神經上的受體結合能刺激膽囊收縮及胰液分泌，增強小腸和結腸運動，抑制胃排空，誘發飽脹感覺，是餐后膽囊收縮的主要刺激劑，也是誘導膽囊收縮中最強有力的胃腸道激素。Weickert等［14］研究表明 CCK能抑制胃排空。給予CCK后能刺激5-羥色胺(5-hydroxytryptamine，5-HT)神經元，導致5-HT在下丘腦室旁核和視上核釋放，這對中樞性進食和胃腸運動的調節都非常重要。有證據表明，下丘腦室旁核中的5-HT可以抑制碳水化合物的攝入，通過CCK激活的中樞性5-HT機制可能控制飽食感覺［15］。

5．3 胃泌素 胃泌素又稱促胃液素，是含有17個氨基酸的多肽，由位于胃竇和十二指腸的G細胞分泌。其生理作用為促進胃酸分泌，使胃竇和幽門括約肌收縮，延緩胃排空。與胃動素類似，胃泌素也可作用于平滑肌細胞的特異性受體，通過興奮與磷脂酶C耦聯Gi蛋白，產生三磷酸肌醇，激發胃竇平滑肌的收縮反應。胃泌素分泌紊亂可能與胃動力障礙有關。Walecka-Kapica等［16］通過研究50例 FD患者，年齡20～54歲，分為上腹疼痛綜合征組25例，餐后不適綜合征組25例。結果顯示FD患者的胃泌素高于對照組，但是癥狀的強度與胃泌素無關。

5．4 血管活性腸肽和生長抑素 血管活性腸肽是由28個氨基酸組成的一種重要的胃腸激素，廣泛分布于中樞神經系統和胃腸道內，是神經系統抑制性神經遞質，對胃腸運動有抑制作用。生長抑素是一種存在于中樞神經系統，胃腸道組織內的具有廣泛生物活性的胃腸激素，除由神經核合成外，也可由D細胞合成并分泌。對消化道的生物作用為抑制胃腸道蠕動，且抑制多種消化道多肽激素的分泌。于波等［17］檢測了35例FD患者的空腹血漿胃動素和生長抑素，同時進行了胃液體排空超聲檢測，結果顯示:FD 患者胃液排空延緩［(48．43±9．32)min vs(26．78 ±3．24)min］，而胃動素為較對照組降低［(287．3 ±53．8)pg/mL vs(366．4 ±57．6)pg/mL］，生長抑素值較對照組升高［(19．19±5．82)pg/mL(8．85 ±3．65)pg/mL］，說明胃動素的降低與生長抑素的升高對胃排空有影響，具體機制還有待于進一步研究。

5．5 P物質及CGRP P物質是由11個氨基酸殘基組成的多肽，廣泛分布于腸神經系統和整個胃腸道，也可以激素形式作為神經遞質參與胃腸運動調整，可刺激幾乎所有的消化道平滑肌，特別是對空腸、回腸和結腸平滑肌。CGRP是目前已知在體內作用最強的擴張血管活性多肽，與降鈣素來自共同的基因。CGRP由37個氨基酸組成，多肽的1、7位氨基酸以二硫鍵相連，C端為苯丙氨基酸殘基。CGRP以旁分泌形式從CGRP神經纖維釋放入血，高濃度的鉀以及缺血、去甲腎上腺素、哇巴因和尼古丁等可促進CGPR釋放。根據感知閾值，李啟祥等［18］將23例FD患者分為感知正常組和感知過敏組;用免疫組化SABC法檢測近端胃黏膜中CGRP和P物質免疫陽性纖維的平均光密度值。結果FD患者感知過敏組胃黏膜CGRP及P物質陽性纖維中合成和釋放的CGRP、P物質增加，這可能與胃機械感覺過敏有關。

5．6 神經降壓素 神經降壓素(neurotensin，NT)是中樞下行抑制系統的重要神經活性物質。在消化道中NT主要分布于回腸和空腸，延緩胃排空。FD患者胃排空障礙與NT密切相關，何美蓉等［19］對54例FD患者進行胃排空檢查，根據結果將其分為胃排空延緩FD組和胃排空正常FD組，17例正常人作為對照組。采用放免法測定受試者血漿(空腹和餐后)、胃竇和十二指腸黏膜組織的NT含量，結果胃排空延緩FD組空腹和餐后血漿、胃竇和十二指腸黏膜組織的NT含量均明顯高于正常對照組及胃排空正常FD組。

5．7 一氧化氮 一氧化氮是胃腸道中的一種非腎上腺素能非膽堿能神經的神經遞質，為胃腸運動的主要抑制性遞質，是一種新型的細胞內細胞間信使分子，在胃腸活動和病理以及其他許多疾病中起著重要的作用。在胃腸道的不同部分，一氧化氮的釋放都具有重要的生理作用:調節下段食管括約肌、幽門括約肌、Oddi括約肌和肛門括約肌的肌肉緊張度，調節基底部的調節反射和腸道的蠕動反射［20］。目前有關一氧化氮在FD中的作用的研究國內外仍然較少。有報道認為，在某型FD患者存在一氧化氮和(或)神經源性一氧化氮合酶釋放減少［21］。

5．8 5-HT 5-HT又稱為血清素和腸胺，是一種吲哚衍生物，廣泛分布于中樞神經系統和胃腸道，人類95%的5-HT在胃腸道，其中90%在腸嗜鉻細胞，10%在腸神經元。目前認為5-HT對胃腸動力、胃腸分泌功能、胃腸內臟敏感性有影響［22］。5-HT是一種旁分泌信使，其作為感覺換能器，刺激內源性和外源性初級傳入神經元，分別引起蠕動和分泌反射并將信息傳送到中樞神經系統。5-HT必須通過相應受體的介導才能產生作用，現已發現7種5-HT受體亞型，在胃腸道主要有 5-HT1、5-HT2、5-HT3、5-HT4、5-HT7受體來調節胃腸道功能。FD患者在禁食以及食后狀態都存在對刺激感覺的加強，與健康對照相比，FD患者對在頭區胃進行的等壓或等容的球囊括張感覺過敏。應激與一些FD患者的發病和癥狀加重相關，它可能引起個別患者內臟敏感性的增加，這些都可能與中樞5-HT能系統失調有關。在創傷后應激疾病患者的去甲腎上腺素和5-HT的釋放都加強，過度釋放導致遞質消耗，從而使突觸后神經元激活下降，影響胃腸運動［23］。

5．9 褪黑激素及瘦素 褪黑激素不僅在松果體合成，在其他不同的組織也能合成，特別是消化道內的腸嗜鉻細胞，其在消化系統中可能扮演了重要角色。褪黑激素既是一種有力的自由基直接清除劑，又是一種間接的抗氧化劑。研究發現，FD患者褪黑激素的分泌是相對增高的，可能是因為食物消化時和夜間胃及十二指腸腔內pH值的減低誘發了疼痛，并刺激腸嗜鉻細胞細胞釋放更多的褪黑激素［24］。另一項研究顯示，給予一定劑量的褪黑激素后，有56．6%的FD患者癥狀完全緩解，30%的FD患者部分癥狀緩解，特別是頻繁出現的夜間痛癥狀緩解，而對照組FD患者有93．3%癥狀沒有緩解［25］。瘦素是由肥胖基因編碼，脂肪細胞分泌的一種激素，具有調節攝食行為，減少能量消耗和降低動物采食量的作用［26］。瘦素本身可以在胃黏膜內儲存和釋放，但并不在胃黏膜產生。Lee等［27］研究認為，瘦素可能在非潰瘍性消化不良的動力異常的發病機制中扮演一定的角色。

6 精神心理因素與應激因素

FD患者常伴有焦慮、抑郁、軀體化障礙等心理障礙，心理社會因素可能與FD的發病相關。FD患者多有負性生活事件和生活應激事件的經歷。其個性特征和應對方式導致患者表現出更多的心理障礙和消化道癥狀，出現異常就醫行為，從而影響患者的健康相關生活質量。心理社會因素可能通過影響內臟感覺功能、胃運運功能等而影響FD患者的消化道癥狀。心理干預可改善FD患者的消化不良癥狀，抗焦慮或抗抑郁治療對FD亦有一定療效。相關研究顯示，心理干預能明顯改善FD伴抑郁患者的抑郁癥狀及提高胃動力。De la Roca-Chiapas等［28］認為應激、焦慮、抑郁能延緩胃排空，從而導致FD。目前認為各種環境應激因子作用于大腦的應激反應系統，通過腦-腸軸的雙向調節作用于胃腸道靶器官，使胃腸道運動、感覺、分泌和免疫功能發生變化，兩者相互作用、相互影響而表現為功能性胃腸?。?9］。

7 結語

雖然目前對FD的病因、發病機制進行了廣泛的研究，但FD的發病機制尚未完全闡明。目前許多觀點認為FD是胃腸運動功能障礙、內臟敏感增加、Hp感染、胃腸激素紊亂、心理社會和應激因素等共同參與共同作用的結果。在不同亞型、不同個體、同一個體的不同時期主要的發病機制可能有所不同。

［1］ Drossman DA．The functional gastrointestinal disorder and the RomeⅢ process［J］．Gastroenterology，2006，130(5):1377-1390．

［2］ Ohara S，Kawano T，Kusano M，et al．Survey on the prevalence of GERD and FD based on the Montreal definition and the RomeⅢcriteria among patients presenting with epigastric symptoms in Japan［J］．J Gastroenterol，2011，46(5):603-611．

［3］ Miwa H，Watari J，Fukui H，et al．Current understanding of pathogenesis of functional dyspepsia［J］．J Gastroenterol Hepatol，2011，26(3):53-60．

［4］ Kusano M，Zai H，Shimoyama Y，et al．Rapid gastric emptying，rather than delayed gastric emptying，might provoke functional dyspepsia［J］．J Gastroenterol Hepatol，2011，26(3):75-78．

［5］ Holtman G，Gschossmann J，Neufang-Huber J，et al．Differences in gatric mechamosenory function after ramp distentions in non-Consulter with dyspepsia and healthy controls［J］．Gut，2000，47(3):332-336．

［6］ Tace J，Caenepeel P，Fischler B，et al．Symptoms associated with hypersensitivity to gastric distention infunctionaldyspepsia［J］．Gastroenterology，2001，121(3):526-535．

［7］ 左文革，李瑜元．功能性消化不良發病機制的研究進展［J］．廣州醫藥，2007，38(1):5-7．

［8］ Fock KM．Functional dyspepsia，H．pylori and post infectious FD［J］．J Gastroenterol Hepatol，2011，26(3):39-41．

［9］ Oshima T，Toyoshima F，Nakajima S，et al．Genetic factors for functional dyspepsia，2011，26(3):83-87．

［10］ Vazquez-Roque MI，Camilleri M，Vella A，et al．Association of genetic variation in cannabinoid mechanisms and gastric motor functions and satiation in overweight and obesity［J］．Neurogastroenterol Motil，2011，23(7):637-e257．

［11］ Mosiienko HP．Role of gastrointestinal hormones in pathogenesis of functional diseases of the digestive system in adolescent［J］．Lik Sprava，2008(7/8):47-50．

［12］ 陳鵬，王春松，孔令斌．胃動素與功能性消化不良研究進展［J］．中國實用醫藥，2008，3(10):187-189．

［13］ Sanger GJ．Motilin，ghrelin and related neuropeptides as targets for the treatment of GI diseases［J］．Drug Discov Today，2008，13(5/6):234-239．

［14］ Weickert MO，M?hlig M，Spranqer J，et al．Effects of euglycemic hyperinsulinemia and lipid infusion on circulating cholecystokinin［J］．J Clin Endocrinol Metab，2008，93(6):2328-2333．

［15］ Dizdar V，Spiller R，Singh G，et al．Relative importance of abnormalities of CCK and 5-HT(serotonin)in Giardia-induced post-infectious irritable bowel syndrome and functional dyspepsia［J］．Aliment Pharmacol Ther，2010，31(8):883-891．

［16］ Walecka-Kapica E，Klupińska G，Stec-Michalska K，et al．Gastrin secretion in patients with functional dyspepsia［J］．Pol Merkur Lekarski，2009，26(155):362-365．

［17］ 于波，張春莉，關小軍．功能性消化不良患者血漿胃動素生長抑素與胃排空的關系［J］．黑龍江醫藥，2008，21(6):103-104．

［18］ 李啟祥，朱良如，侯曉華．功能性消化不良病人胃粘膜CGRP、SP免疫陽性纖維與胃機械感覺過敏的關系［J］．湖北民族學院學報(醫學版)，2003，20(4):1-4．

［19］ 何美蓉，宋于剛，何春容．功能性消化不良患者胃排空障礙與神經降壓素關系的研究［J］．第三軍醫大學學報，2003，25(9):799-801．

［20］ 石燈漢，徐珊．NO與功能性消化不良的相關性研究［J］．浙江中醫藥大學學報，2009，33(3):443-445．

［21］ Matsumoto Y，Ito M，Tsuge M，et al．Ecabet sodium induces neuronal nitric oxide synthase-derived nitric oxide synthesis and gastric adaptive relaxation in the human stomach［J］．J Gastroenterol，2009，44(11):1118-1124．

［22］ 王施君，陳朝元，何順勇．5-羥色胺與功能性消化不良研究進展［J］．中國現代醫藥雜志，2008，l0(10):135-136．

［23］ O'Mahony S，Dinan TG，Keeling PW，et al．Central serotonergic and noradrenergic receptors in functional dyspepsia［J］．World J Gastroenterol，2006，l2(17):2681-2687．

［24］ Klupińska G，Pop?awski T，Smigielski J，et al．The effect of melatonin on oxidative DNA damage in gastric mucosa cells of patients with functional dyspepsia［J］．Pol Merkur Lekarski，2009，26(155):366-369．

［25］ Klupinska G，Poplawski T，Drzewoski J，et al．Therapeutic effect of Melatonin in patients with functional dyspepsia［J］．J Clin Gastrenterol，2007，41(3):270-274．

［26］ Akamizu T，Iwakura H，Ariyasu H，et al．FD Clinical Study Team．Repeated administration of ghrelin to patients with functional dyspepsia:its effects on food intake and appetite［J］．Eur J Endocrinol，2008，158(4):491-498．

［27］ Lee KJ，Cha DY，Cheon SJ，et al．Plasma ghrelin levels and their relationship with gastric emptying in patients with dysmotility-like functional dyspepsia［J］．Digestion，2009，80(1):58-63．

［28］ De la Roca-Chiapas JM，Solís-Ortiz S，Fajardo-Araujo M，et al．Stress profile，coping style，anxiety，depression，and gastric emptying as predictors of functional dyspepsia:a case-control study［J］．J Psychosom Res，2010，68(1):73-81．

［29］ 粱列新．功能性消化不良的心理社會因素研究［J］．胃腸病學，2008，13(2):125-127．