皮膚防曬化妝品的技術革命

　　目前，人們討論得最多、也最為引人關注的話題之一就是全球氣候變暖和人類環境污染及這種污染所造成的溫室效應。然而，我們可能還沒有完全將注意力集中在這些負面效應可能在地球的南北兩極上各形成一個巨大的臭氧層空洞的多層面防護問題。因為，這種“空洞”將不僅可能使地球的大氣源源不斷地從臭氧層上的空洞泄漏出去，而且，也可能將有害的紫外線輻射從臭氧層空洞里涌進大氣層。如果大氣泄漏或紫外線的涌入保持現在的速度，那么地球上的人類將在不久地將來面臨著巨大的生存危機、甚至是環境惡化災難。尤其是同溫層里那薄薄的臭氧層，像一道天然屏障，阻擋了太陽紫外線中的有害輻射，使在地球上生存的人類和所有生物免受了強烈紫外線的破壞和損傷。
　　然而，如果人類賴以生存的生態環境進一步遭受破壞，尤其是臭氧層的臭氧含量進一步減少，進入地球的紫外線強度將會日益增加。而當人類長時間、大劑量遭受紫外線照射的時候，會對皮膚乃至整個機體造成很大的損傷。由于皮膚是機體最外層的器官和組織，因此，受紫外線的損傷將會更加突出和明顯。
　　通常，當紫外線照射在皮膚表面的表皮層時，皮膚表面將會首先變紅、甚至紅腫及脫皮；而當紫外線繼續照射穿透并進入皮膚真皮層時，則會導致真皮層的細胞基質和結締組織及膠原蛋白和彈性纖維及網狀纖維損害，久而久之就會產生明顯的皮膚粗糙、彈性降低、皺紋增多或加深、并最終會形成皮膚過早衰老及光老化；此外，強烈的紫外線的照射還會使皮膚表皮基底細胞層內的大量黑素細胞增生活躍、多巴反應明顯加強、炎性細胞逐步浸潤、皮膚淺表部位多種細胞所表達和釋放的多種促黑素物質增加；同時，加快產生組胺、5一羥色胺、內皮素、促黑色素細胞生成激素、自由基及其衍生物等，使皮膚出現色素沉著及曬黑或曬斑；更加嚴重的是，如果我們長期疏于對紫外線照射的有效防護，將可能出現嚴重的日光性皮炎、皮膚硬化、甚至可能發生危及生命的皮膚腫瘤。因此，前瞻性提高對對紫外線損傷的認識和防護、特別是在紫外線防護制劑及防曬性美容化妝品研制的創新性及技術革命顯得尤其必要和重要。
　　事實上，近些年來，隨著人類物質及生活水平的提高和自身保護意識的增強，人們越來越注重皮膚防曬，也在各種皮膚防曬遮光劑、防曬添加、天然防曬功效成分以及相關皮膚防曬制劑和化妝品劑型方面做了大量工作。
　　
　　一　當前防曬劑的應用現狀
　　
　　目前，根據皮膚防曬劑的作用原理和來源主要可將其分為三類：物理防曬劑、化學防曬劑、天然防曬劑。其中，目前應用較多的防曬劑仍為物理和化學防曬劑。如物理防曬劑：主要有二氧化鈦、氧化鋅、陶土、高嶺土等粉末狀物質。隨著納米技術發展，已有納米二氧化鈦和納米氧化鋅防曬劑。它們均可以在皮膚表面形成保護膜，靠其有效的陽光反射作用，使得紫外線無法穿透皮膚表面，從而，屏蔽和防護陽光中紫外線、達到皮膚防曬之目的。又如化學防曬劑：則主要是靠對紫外線的有效吸收作用，使陽光中大量紫外線被吸收在皮膚之外的化妝品中、并其轉化為熱量全部釋放出去，從而達到皮膚紫外線防護及防曬的功效。如甲氧基肉桂酸異辛酯(OMC)、octocrylene、辛一水楊酸(OCS)、PABA(對一胺基苯甲酸)、聚羥基硬脂酸(polyhydroxy-stearic acid)、二乙基胺羥苯基己基苯甲酸鹽(Diethyl amino ydroxylbenzoyl hexylbenzoate)等都是目前較為常用的化學性防曬劑。當然，也有一些使用某些天然防曬劑，如黃芩苷、白藜蘆醇、茶多酚、甘草黃銅、以及某些天然植物提取的自由基的清除劑等。
　　總體上來講，雖然當前使用的防曬劑均具有一定的安全性和皮膚防曬效果，但實際上仍然存在一些不盡人意的地方，如物理防曬劑有摩擦皮膚感、手感欠缺，特別是某些具有較高防曬系數(Sun Protection Factor，SPF)的防曬產品，需要添加大劑量的二氧化鈦、氧化鋅等，在皮膚均勻鋪展后皮膚原色掩蓋、略顯不自然或具有明顯的“涂脂抹粉”現象。盡管有些新型納米級物理防曬劑超微細粉的應用可使手感和舒適感及防曬效果提高，但這有可能增加對皮膚毛孔及皮脂腺和汗腺等堵塞的可能性、或使皮膚組織天然的通道及通透性減弱，甚至可能會增加油性皮膚粉刺發生率、加重痤瘡，并可能引起接觸性皮炎等皮膚疾病。而化學防曬劑雖然具有紫外線吸收及防曬功能，但在吸收紫外線的過程中，本身也會在紫外線的作用下發生分解、裂變、穩定性下降等。通常情況下，化學防曬劑對光穩定性不高，其光降解作用降低了化學防曬劑對紫外線的防護作用。有科研人員曾經測試，目前在防曬化妝品中使用的化學防曬劑在經過10倍最小紅斑紫外線劑量輻射后，大約有近70％的光降解。由于化學防曬劑的光降解效應，使其配方中必須添加較高劑量的化學防曬劑才能保證使用時有足夠高的防曬系數(SPF)及紫外線防護效果。而過多的化學防曬劑，又容易發生對皮膚的刺激性，甚至使皮膚出現過敏、光敏、起紅疹、皮膚發炎、老化和變黑及接觸性皮炎等。另外化學防曬劑較易滲透入皮膚，特別是降解后的小分子，更容易被皮膚吸收，這又可能對皮膚產生潛在的蓄積性毒副作用，加上防曬化妝品在皮膚上搽涂的面積大，使用時間長，且承受烈日曝曬，因此，確保防曬產品的安全性和穩定性及有效性非常重要。
　　由此可見，一種優質的皮膚防曬化妝品，在使用過程中不僅要具有良好的防曬效果，而且還應具有較好的使用安全和舒適性及產品穩定性。而要達到這些指標，不僅要充分考慮所用防曬劑及功效成分的重要理化特性和生物學作用，而且，還要充分考慮如何維護和確保這些功效成分的理化特性和生物學作用穩定及高效發揮，而這些不僅與配方和制備工藝技術有關，實際上也與所使用的載體制劑有很大的關系。面對某些防曬劑及其過多、過久、過頻使用可能出現的皮膚刺激性、致敏性、毒副作用及防曬效率降低等問題，是通過降低防曬劑在化妝品中的含量、或是合成更高效的防曬劑，還是去發現或挖掘、或者提取分離出一些新的天然防曬劑?顯然，降低防曬劑的用量并不一定能解決防曬劑的穩定性，反而由于防曬劑的不穩定性，光分解加速會使其防曬的有效性會大大降低；合成更高效的防曬劑，需要投入大量人力物力財九也不一定能解決好防曬劑的安全性和穩定性；或者去提取分離出一些新的天然防曬劑，同樣也不一定能確保防曬劑的穩定性、有效性和安全性。如何使得防曬劑更好的應用于化妝品之中，且能保持防曬劑良好的穩定性和有效性及降低其刺激和過敏性，又如何使那些添加到防曬化妝品中的防曬劑只在需要的時候、即在達到紫外線損傷強度時才定時釋放、并最大限度地發揮其生物學作用，已成為當今同學科領域高度關注、且最具挑戰性的難題之一，也被譽為防曬化妝品創新性研制的革命性技術。
　　
　　二　光控引爆智能防曬化妝品研制的設想
　　
　　隨著智能高分子生物材料研究和應用的飛速發展，人們對智能生物材料的研究開發和應用產生了極大興趣，特別是在醫藥和生物學領域中，由于智能高分子生物材料可模擬外界環境條件，并通過人為調控其PH值、溫度、化學結構、光、電、磁等條件，其自身的性能可隨之而變化，其應用前景十分的廣闊。在醫藥和生物制藥領域中，高分子生物材料可隨機體的生理條件的變化而控制藥物的釋放及其代謝，從而可以達到使目的藥物緩釋、控釋及定時、定量、定位釋放的智能化、自動化調控的目的。根據這些智能高分子生物材料所具有的理化特性、反應原理和技術方法，有可能將其合理延伸并靈活應用到護膚保健和美容化妝品領域。
　　由于目前用于皮膚防曬的制劑尚存在一定的應用局限和技術不足，因此，我們希望研制一種可以通過紫外線照射時間及劑量調控的光控智能防曬劑化妝品，即利用某些智能高分子生物材料作為載體，而此載體對紫外線照射時間及劑量的刺激具有較為敏感的反應性和可感知性，并通過此反應性和感知性迅速作出自反饋響應，從而達到智能化控制防曬劑的實時釋放，即防曬劑只在需要時釋放或加快釋放，不需要時則不釋放或者停止釋放，從而達到防曬劑智能化控制的目的。這一技術一方面需要把某些單一或復合防曬劑包裹和封閉在用某些智能高分子生物材料制備的載體之中，以提高防曬功效成分在防曬化妝品及自然環境中的穩定性，從而大大降低防曬劑的分解和降解率；另一方面需要在這些智能高分子生物材料制備的載體之中添加一種具有光敏效應的響應劑，當有紫外線照射到一定時間或達到一定劑量時，該光敏劑即可迅速響應，使包裹有防曬劑的囊膜滲漏，內含的防曬劑增加釋放，照射時間越長、照射劑量越大，防曬劑釋放越多、越迅速，從而達到有效防曬的目的。也就是說，防曬劑只在需要的時候才會從載體中釋放，而不需要的時候就在載體中，這樣可以減少防曬劑與皮膚直接接觸的劑量和時間，大大減少防曬劑及其降解物對皮膚的刺激性、過敏等不良反應，使防曬劑應用的安全性得以大大提高。以下是我們對于研制光控智能防曬劑化妝品的初步設想。
　　1　利用已有的光敏高分子材料或合成新光敏材料作為防曬功效成分的載體。如光敏感高分子凝膠可因光輻照而發生體積相轉變的特性，當紫外光輻照時，凝膠網絡中的光敏感基團發生光異構化或光解離，導致基團構象和偶極矩變化而使凝膠溶脹而控制凝膠內的防曬劑釋放。還有學者合成一種光降解的聚合物，在特定紫外線波長范圍內照射時，偶聯鍵斷裂，聚合物進而降解為小分子。如采用此材料制得的微膠囊，將防曬功效成分包裹其中，在紫外光照射時，聚合物合成的微膠囊降解或溶解，生物活性物質和功效成分得以釋放，在皮膚防曬方面無疑意義重大，并具有廣闊的應用前景。
　　2　在普通載體中加入光敏材料。在紫外光的照射下，光敏材料被打開，在載體上形成孔，防曬功效成分就能從中孔中釋放出來；而沒有紫外線或減弱的情況下光敏材料的構相發生變化，將載體上的孔關閉，通過這樣達到智能控釋效果。如在凝膠中引入光敏成分如三苯基甲烷無色氰化物、葉氯酸鈉鹽或偶氮化合物，水凝膠受光照而引起構型的改變或光解離，屬于光異構化反應，使得發色團的偶級矩和幾何結構改變而引起的聚合物溶脹體積的不連續變化，常見的異構化反應有無色三苯基甲烷衍生物解離和偶氮基團的順反異構。光響應高分子凝膠的最大特點是響應過程具有可逆性，離開光的作用凝膠會恢復到原來的狀態。
　　3　用一般材料做載體外膜，在防曬成分中加入光敏物質，使之溶脹或者產生壓力使得沖破載體外膜達到控釋的效果。有學者制備了一種光照引發膜破裂的載體，他們在膜載體中包裝一種稱之為AIBN的材料，同時包裹生物活性物質和功效成分。當光照時，其中AIBN立即分解產生氮氣，氮氣產生的壓力將膜脹破，膜載體中所包裹的生物活性物質和功效成分迅速得以釋放，而發揮應有的生物學作用。
　　這些設想能否實現，需要更多的深入的研究。而關鍵的問題是尋找或合成一種合適的光敏性智能材料，這種光敏材料要在特定的波長內響應，而在特定波長外條件下不響應，從而達到智能控制的效果。
　　
　　三　光控智能防曬化妝品研制的設計
　　
　　以智能分子材料作為功效成分釋放的載體，并集傳感、處理及執行功能于一體，對外界刺激可感知，并根據自反饋做出響應，這種系統即為藥物智能控釋系統。而將這些載體應用于防曬領域，給了我們很好的思路。本設計介紹了一種光控智能防曬劑化妝品的實施舉例，希望對本領域研究人員起到拋磚引玉的效果。本設計以生物載體作為包裹防曬劑的微囊載體，并在此生物載體中加入一種對陽光中紫外線具有靈敏響應的光敏響應劑，這種光敏響應劑在陽光中紫外線照射作用下，立即加快微囊載體膜雙脂質結構分子層的流動性而發生載體囊膜滲漏、甚至崩解，從而逐步釋放出包裹在其中的防曬劑、以發揮其特有的皮膚防曬作用；而在沒有紫外線或弱紫外線下時，光敏響應劑難以啟動響應，微囊載體膜雙脂質結構分子層的流動性減慢或流動性不變，從而可以達到光控智能防曬的效果。
　　1　光敏微囊載體材料篩選的初步設計：在光敏微囊載體材料的選擇中，主要包括可形成微囊的材料、對紫外線敏感的光敏響應劑和防曬劑三個部分。所選擇的防曬劑可以根據需要選擇單一防曬劑或復合防曬劑，但防曬效果應該是同學科領域所公認、并被實驗研究和臨床應用及消費者反映是最為有效的、且能被微囊載體完全包裹、并不影響微囊載體結構完整性和穩定性的防曬劑；而選擇的對紫外線敏感的光敏響應劑則應該能與微囊載體融為一體、且也不影響微囊載體結構完整性和穩定性及對皮膚無刺激性的材料。此外，對于整個體系中輔料的選擇也尤其重要，如合理的PH緩沖液、合適的離子濃度、以及微囊載體膜的穩定劑、抗氧化劑、防曬協同體系等。需要特別說明的是，輔料也是整個組方及材料選擇中的重要組成部分，不同輔料組成，對體系的影響有很大的影響。合適的輔料能促進微囊載體的形成，且能使整個體系更加穩定。因此，本設計光敏微囊載體的主要材料選擇時應根據其相關原料各自特有的理化性質和化學結構和本設計載體系統特點，對整個體系的成分進行系統的研究，使其達到一個穩定，效果良好，智能控釋的系統。總的來說，整個體系應該是：適合皮膚外用，易于涂布；體系穩定，具有良好的智能控釋性能；安全性好，無不良反應及皮膚刺激性和過敏反應，防曬效果良好等特點。處方篩選可采用正交實驗設計、均勻設計等優化方法，對多個處方進行評價，篩選出最優組方。
　　2　光敏微囊載體的制備工藝初步設計：稱取處方量的微囊載體原料、并置于合適的容器之中后，立即加入溶劑，并置于65℃水浴中，液體快速混合器充分攪拌使其完全溶解，然后置于旋轉蒸發儀上旋轉蒸發，使微囊溶液逐步成膜；通過減壓除去溶劑，即可制備得到微囊載體薄膜。再取經過一定溫度預熱的處方量PH緩沖液、抗氧化劑、囊膜穩定劑及相應防曬劑，分別加至含有微囊載體膜的容器中，繼續置于65℃恒溫水浴中充分攪拌水合作用10min，使其與微囊膜充分反應；再于室溫自然攪拌30min，使其充分混勻，即可得到具有防曬功效的光敏微囊載體。將此光敏微囊載體按照一定的比例添加到各種不同類型的化妝品基質之中，即可制備出不同劑型的光控智能皮膚防曬化妝品。
　　3　光敏微囊載體的質量評價體系設計：對于已經制備好的光敏微囊載體，需要采用較為科學的質量評價體系進行鑒定，以便未來對其應用進行可靠的質量控制與評估，達到光敏微囊載體所需條件和質量標準。
　　①對光敏微囊的形態學鑒定：該鑒定主要觀察光敏微囊的粒徑大小和外觀形態，此指標可以采用掃描電鏡、激光散射法或激光掃描法測定。如采用電鏡觀察，將防護體系混懸液稀釋后取一滴置于銅網上，以濾紙吸收邊緣的液體，干煤后用2％的磷鎢酸負染色，置于電鏡下即可觀察。
　　②滲漏率的檢測：就是在設計劑量和時間的紫外線照射下和沒有紫外線照射條件下，　光敏微囊載體膜內防曬劑滲漏率的大小。滲漏率=(放置前介質中藥物量一放置后介質中的藥量)／制劑中藥量×100％。本設計的光敏微囊載體的防曬原理是：紫外線可以引起光敏材料發生構相變化，增加微囊載體膜的流動性防曬劑成分釋放增加；反之在紫外線弱的情況下降低膜流動，可減小滲漏率。如果滲漏率太大，則達不到控釋的效果，太小了就達不到防曬的效果。因此，要根據滲漏率的大小調整整個組亢以達到最佳的智能防曬效果。
　　③包封率的測定：以10mg防曬劑配制標準液，在熒光分光光度計上繪制出標準曲線。取光敏微囊載體混懸液0.5mL，再加入4mL緩沖液，3000r／min，20min(具體條件根據實驗結果調整)離心沉淀，取上清液用于測定游離藥物的含量。取少量光敏微囊載體，加入少量變性劑破壞微囊載體膜，加適量PBS液稀釋至標準曲線范圍，用于測定總的防曬劑濃度。根據標準曲線測定游離及總的防曬劑濃度，根據公式：包封率=(總的防曬劑濃度一游離防曬劑濃度)／總的防曬劑濃度×100％，即可算出光敏微囊載體的包封率。
　　④穩定性鑒定：穩定性鑒定對于考察反饋調整光敏微囊載體組方至關重要。考察條件：一般需進行影響因素(高濕、強光、高溫、低溫等)試驗、加速試驗和長期留樣試驗(25℃、RH60％或室溫條件)。考察指標：通常包括性狀、pH值、分層、滲漏率、微生物限度等關鍵指標。
　　⑤光敏微囊載體防曬效果研究：對于本設計光敏微囊載體防曬效果可從動物實驗和人體實驗兩部分去考慮。在動物實驗中，可采用健康白色豚鼠j脫毛后，第二天進行實驗，在脫毛部位使用本設計的光敏微囊載體，于紫外燈下距光源20cm直接照射。之后觀察24h內動物皮膚的變化情況，并與沒使用防曬劑部位進行比較。同樣，在人體預試驗中，可在自愿受試者(男女各半)的手臂內側使用本設計的光敏微囊載體，于夏季陽光充足條件下直接照射，觀察24h內人體皮膚的變化情況。由此可確定光敏微囊載體的防曬效果和使用安全性。通過以上質量控制及評價方法，可以確定光敏微囊載體的性質，穩定性以及智能控釋的效果。如果達不到智能防曬應用的要求，可通過質量控制反饋的結果對組方和制備工藝進行不斷調整，反復摸索。只要我們不斷努力探索，定能研制一種穩定性好、安全性高、皮膚防曬效果好、且具有革命性突破的智能控釋防曬劑產品。
　　
　　結語
　　
　　隨著可自動化調控的智能化理念的不斷完善和更新及發展，智能高分子生物材料在美容化妝品領域中應用上引起了人們越來越大的興趣。迄今為止，由于這類材料的敏感機制還不是很清楚，因此在化妝品領域應用也寥寥無幾。本文通過將一種智能高分子生物載體與光敏響應劑相結合的方式設計一種光敏微囊載體，并將目前公認的單一或復合防曬劑包裹和封閉其中，當人體所處環境中紫外線量較少時，光敏微囊載體雙分子層的膜流動性降低，阻止微囊載體膜內部的防曬劑向外滲漏和釋放，此時光敏微囊載體膜處于“關閉”狀態；而當陽光中紫外線較為強烈，且紫外線強度逐步增大時，光敏微囊載體膜結構發生改變，此時的紫外線迅速導致光敏微囊雙分子層膜的流動性增強，使光敏微囊膜處于“開放”狀態，囊膜內部的防曬劑迅速滲漏并向外釋放，從而達到光控智能防曬的效果。當然，我們也可以將防曬劑通過物理包埋或共聚鍵合于智能材料聚合物網絡之中，通過光敏效應實現對防曬劑的智能緩釋和控釋作用，這對于目前防曬劑及其制劑研制的傳統觀念和常規方法而言，無疑是一次值得嘗試和探索的技術革命。
　　但需要特別強調和說明的是，要真正研制成一種長時間穩定、成熟應用的光控智能防曬體系，僅目前我們所做的初步設計和階段性研究工作還遠遠不夠，未來還需要進行更多更長、更深入和系統的反復研究和不斷探索，并需要在整個體系的原理設計、制備工藝、操作方法、質量標準、控制技術、評價體系、鑒定方法、安全性試驗、療效試驗和實際應用中反復實踐和不斷驗證及研發，才有可能夢想成真，以實現真正意義上的技術創新和革命性突破，我們相信人類的智慧和努力及未來科技進步，定會在不久地將來在此領域有所作為并取得更大的成就。
　　
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