人類進入后抗生素時代

　　摘 要： 隨著超級細菌再度走進人們的視野，抗菌藥物的使用問題已經成為全球嚴重的公共衛生問題之一。本文從“后抗生素時代”命題入手，綜述了超級細菌的概念、致病機理、給人類造成的危害，以及人類研制抗生素與致病細菌對抗的歷史和濫用抗生素導致的惡果，最后提出人類抵制超級細菌，維護健康的策略。
　　關鍵詞： 后抗生素時代 超級細菌 抗生素 中藥 感控
　　
　　今年4月7日世界衛生日的主題是：“抵御耐藥性今天不采取行動，未來就無藥可用”，在主題活動啟動儀式上，世衛組織駐華代表藍睿明提出了一個新名詞“后抗生素時代”。藍睿明認為：醫院的超級病菌最近常常成為引人注目的新聞，但是這些致死性極強的病原體只是一個更大規模、更令人不安情況的冰山一角。我們正面臨失去這些寶貴藥物的危險，而我們失去這些藥物的速度已經超過替代藥物的開發速度。如果不采取緊急的糾正和預防措施，世界將進入所謂的后抗生素時代。到時候，人類會感染上各種各樣的病菌，但是醫生只會眼睜睜地看著你的病情惡化而束手無策，因為這些病菌強大到無藥可醫。難道人類真的已經踏上了耐藥性的不歸路了么？現代生物醫學研究又會給出我們怎樣的答案和警告，讓我們追尋超級病菌的前代今生。
　　一、超級病菌來襲——警告
　　超級病菌是一種耐藥性細菌，感染超級病菌患者臨床表現之一是身上長有膿瘡和毒皰，有的病人還會出現肌肉逐漸壞死的癥狀。而讓人感到恐懼的是，以往戰無不利的抗生素失去了效用，由于感染，病人出現可怕的炎癥，高燒、痙攣、昏迷直到最后死亡。［１］近年，隨著超級病菌重新進入人們的視野，在社會上引發了對超級病菌的關注和猜想，據中央電視臺新聞臺4月11日報道，社會上甚至流傳出中國因超級病菌已導致200人死亡的謠言，由此可見超級病菌所帶給人類的恐慌。
　　“超級細菌”更為科學的稱謂應該是“產NDM-1耐藥細菌”，即攜帶有NDM-1基因，能夠編碼Ⅰ型新德里金屬β-內酰胺酶，對絕大多數抗生素（替加環素、多粘菌素除外）不再敏感的細菌。臨床上多為使用碳青霉烯類抗生素治療無效的大腸埃希菌和肺炎克雷伯菌等革蘭氏陰性菌造成的感染。［２］
　　超級病菌之所以引起軒然大波，緣起于2010年8月11日權威醫學雜志《柳葉刀》上的一篇文章，作者是來自英國卜迪夫大學、英國健康保護署，以及印度馬德拉斯大學的科學家們，他們指出，一種新發現的病菌，能力超群，幾乎能對抗所有普通細菌的天敵——抗生素。研究人員蒂姆·沃爾什表示，這種超級病菌是一種新型的“細菌”或是“基因”。所謂細菌，指自然界具有完整的細胞結構的最小生物；而基因，則指無完整細胞結構，必須進入其他細胞內部，比如和大腸桿菌結合，才可以產生相應蛋白質酶的活性單元，所以，在科學家看來，保守的叫法應該是“超級病菌”。［３］“南亞發現新型超級病菌NDM-1，抗藥性極強，可全球蔓延”，這則消息一經英國媒體爆出，立即引發了全球的關注。
　　資料顯示，目前發現帶有產NDM-1的細菌主要為大腸桿菌、肺炎克雷伯氏菌、陰溝腸桿菌、摩氏摩根菌、鮑曼不動桿菌、糞腸球菌，等等。感染病患往往是那些長期使用抗菌藥物的高危人群，由于疾病危重而入住重癥監護室，使用插管、機械通氣等醫療措施的也是易受感染者。據報道，該病菌已經傳播到美國、英國、加拿大等13個國家，全球至少有170人感染，感染后死亡率達到30%至60%。［４］
　　人們之所以談“超級細菌”色變，并不是人類恐懼它所具有的殺傷力，而是因為細菌已經進化到藥物對付不了，它針對普通殺菌藥物的頑強抵抗力讓人感覺束手無策。此次發現的“NDM-1耐藥細菌”與傳統“超級細菌”相比，其耐藥性已經不再是針對數種抗生素具有“多重耐藥性”，而是對絕大多數抗生素均不敏感，這被稱為“泛耐藥性”，有醫學專家預言，對這種病菌人們幾乎無藥可用。
　　細菌之所以不斷進化，正是人類濫用抗生素的結果。依據達爾文的進化理論，細菌中原本存在著多種變異類群，它們的抗藥基因各有不同。人類長期使用抗生素迅速殺滅了不耐藥菌株而使得具有抗藥性的菌株存活下來，其后代仍為抗藥性菌株，這就人為加大了自然界抗藥細菌的數量和存活比例。本來這是一個長期的過程，但是人類無節制地濫用抗生素大大加快了這一進程。另外，抗生素的使用也會導致原本不具耐藥性的菌株產生耐藥性突變，成為耐藥性的菌株。我國醫院抗生素使用率達74%，頻率和強度要高于歐美國家20%—50%，每年因此導致醫療費用增長800億元，全國每年因濫用抗生素而導致8萬名患者死亡。［４］然而，在眾多三甲醫院調查發現，一般無需使用抗生素治療的感冒，抗生素使用卻非常泛濫，而絕大多數患者對抗生素的耐藥性一知半解，甚至完全不了解。超級細菌的出現為人類敲響了警鐘，盡管“超級細菌”的爆發一度讓人們想到幾年前的非典、甲流，導致人心惶惶，但從有力解決抗菌藥物不合理使用問題出發，不失為具有積極意義。
　　二、人類與病菌的歷史——戰爭
　　72年前，弗萊明爵士發現了能殺死致命細菌的青霉素，青霉素治愈了梅毒和淋病，人類打贏了與病菌的第一場戰役，從此抗生素成為了人類抵御病菌的法寶，它如溫暖的陽光照耀著人類的生命。但是自然之生靈的細菌也不甘示弱，從此，雙方便開始了無休止的博弈:隨著抗生素的發明，由病菌引發的各類疾病不再威脅人類的生命，每一種傳染病用抗生素治療都能取得很好的療效。但抗生素的昔日風光如今已經不再，由于濫用抗生素，病菌迅速適應了抗生素的環境，為了對付抗生素，致病菌不斷地進化出抗藥性基因，各種超級病菌相繼誕生。
　　讓我們回顧一下人類發明抗生素與細菌變異的博弈史：自從1877年，Pasteur和Joubert發現普通的微生物能抑制尿中炭疽桿菌的生長而首先認識到微生物產品有可能成為治療藥物開始，人類進入了認識抗生素、使用抗生素的歷史。1928年，弗萊明發現了青霉素，從此治愈梅毒和淋病有了特效藥；1936年，開始臨床應用磺胺，現代抗微生物化療技術惠及人類；1944年，發現了鏈霉素，危及人類生命的結核病得到有效治療；1947年，發明氯霉素，痢疾、炭疽病菌、輕度感染治療更有針對性；1948年，發現四環素，這種“廣譜”抗生素，可以有效殺滅多種病菌；1956年，發明了萬古霉素，它對G+細菌細胞壁、細胞膜和RNA有三重殺菌機制，不易誘導細菌對其產生耐藥；1976年，成功分離出紅霉素，被當做治療細菌感染的強力武器；1980年，出現代喹諾酮類藥物，它能破壞細菌染色體，不受基因交換耐藥性的影響。［５］在各種抗生素不斷被研制和使用的同時，各種耐藥細菌也展開了和人類的對抗：1920年，醫院感染的主要病原菌是鏈球菌；1960年，金黃色葡萄球菌（MRSA）、耐甲氧西林和耐青霉素的肺炎鏈球菌成為醫院感染的殺手；1990年，耐萬古霉素的腸球菌和耐鏈霉素的“食肉鏈球菌”開始危及生命；1992年紅霉素遇到了“社區獲得型MRSA（CA-MRSA）”，治療無效；1997年，CA-MRSA帶有一種PVL基因編碼的強烈毒素的另一個變種被發現，這種稱為縮氨酸的菌株會造成中性粒細胞的免疫細胞爆炸，使對抗感染的主要防御力量毀滅，迅速破壞肺臟，使人在24小時之內死亡；2000年至今，出現綠膿桿菌，對頭孢他啶、阿莫西林、氨芐西林等8種抗生素的耐藥性達到100%；去年，巴西發現新的抗藥性細菌——碳青霉烯酶肺炎克雷伯氏菌，對頭孢他啶等16種高檔抗生素的耐藥性高達52%—100%，［５］雖然與“NDM-1”名字不同，但同樣是一種“百藥不侵”的超級耐藥菌；在中國杭州，研究超級細菌的專家在重癥監護室的病人身上也發現了這種新的“超級細菌”。
　　
　　如上可見，雖然人類為抵御病菌和變異病菌一代又一代地研制新藥，但人類在這場博弈中仍然顯得有些力不從心，從人類與病菌不斷博弈的進程來看，病毒變異的腳步明顯快于人類的行動。有資料表明，研究一個抗生素新品種直至用于臨床，至少需要10年，而病毒的變異已從5—7年，迅速演變為3年左右。就拿青霉素的使用來說，過去幾十單位青霉素就能救活一個病人，而現在幾百萬單位的青霉素用在相同病情的患者身上也沒有效果，死亡率節節攀升。上世紀60年代，全世界每年死于感染性疾病的人數約為700萬，而到了本世紀初，這一數字上升到2000萬；死于敗血癥的人數上升了89%，大部分人死于抗藥性病菌感染所導致的用藥困難。［４］
　　有科學家對超級細菌產生機理進行了研究：超級細菌的產生源于一種基因進入了這個細菌體內，而這個基因屬于可移動遺傳因子，它可以在細菌中傳遞，使更多的細菌變得耐藥，而且耐藥范圍比較廣，從這個意義上說“超級病菌”NDM-1不是一種新的細菌，而是一種新的基因。［６］科學家的這一發現提示我們，研究阻斷基因進入細菌的技術，或許可以開辟人類與超級細菌較量的新紀元。
　　三、面對超級病菌的危害——可防可治
　　雖然超級細菌目前有全球擴展的趨勢，但是也沒有必要談起超級細菌就危言聳聽，它只是腸桿菌的一種，雖然耐藥性相對廣泛，但并沒有很強的致病力；同時，它不是什么傳染病，只是一種感染性疾病，接觸感染是其傳播途徑，常規的院內感染預防與控制措施就可以抵抗其傳播。有學者形象地說明了“超級細菌”的耐藥性機理——“盔甲論”，讓我們想象耐藥性的“超級細菌”就如同穿上了一件保護盔甲，細菌雖然穿上了盔甲，增強了自我保護能力，但是并沒有顯著增強致病力。細菌多了層盔甲消耗更大，需要更多的能量，也不具備生存優勢；只有濫用抗生素殺死其他細菌，“資源”由它獨享，它才能生存、繁殖、感染。［３］
　　那么人類應怎樣預防和抵御超級細菌呢？我認為應從以下幾方面入手。
　　1.繼續致力有效抗生素新藥的研發。
　　為了對付病菌抗藥性這個難題，目前醫學界正在研究使用以下三個方法：在改善舊藥的基礎上開發新藥；研發阻止人體遭受感染的藥物；用自然界的噬菌體，一種細菌內寄生的病毒，來戰勝病菌，噬菌體能把自身注入病菌細胞內，然后在其內部繁殖，最后以破裂的方式摧毀病菌細胞。為尋找新的抗生素以對付NDM-1，諾丁漢大學的科學家西蒙·李近日在蟑螂和蝗蟲的腦內發現了9種分子可以殺死金黃色葡萄球菌等多種致病菌，卻不會傷害人類細胞。新藥研制工作一旦成功，就會更有效地對付超級病菌。［６］
　　2.積極研發抗感染中藥。
　　超級細菌的出現提示我們，抗病菌藥物研發過程中，不能僅僅因為新藥對細菌、病毒的抑殺率高就認為是好藥，更要關注其整體效果與長期效果。面對抗生素的不足，目前國內比較推崇的是價格實惠且副作用小的抗感染中藥，稱為“中藥抗生素”，包括板藍根、金銀花，等等。如家庭藥箱中常備的白云山口炎清、白云山板藍根顆粒等中藥都含有多種活性成分，不但可以抑制殺滅部分細菌病毒，而且可多環節的調節免疫。［７］
　　3.提高自身免疫力。
　　自從抗生素的生命光芒不再輝煌，人們開始思念和珍惜人類祖先對抗疾病的良方，開始尋找那種延續了人類幾千年的自然健康療法。人們開始認識到，抵御超級病菌進攻的最有效武器和最自然因素恰恰是人類自身免疫力。
　　那么怎樣提高自身免疫力呢？歸納起來就是：全面均衡適量營養；適度工作娛樂休息；培養愛好興趣；維護充沛旺盛精力；戒煙限酒，適量運動；心態平衡，心理健康。另外，可多吃新鮮蘿卜、香菇、蘑菇、猴頭菇、草菇、黑木耳、銀耳、百合等食品，也可適當補充靈芝、人參蜂王漿等補品。［８］總之，樂觀的心態，充分的休息和睡眠，恰當的運動，正確的營養都有助于增強人體免疫力。
　　4.合理使用抗生素。
　　由于人類將抗生素當做救星，毫無節制的對其進行濫用，導致抗藥性的細菌大大增多。因此，抵御超級病菌的危害也必須從合理使用抗生素入手。隨著全世界對抗生素濫用逐漸達成共識，抗生素遭到了嚴格的管理，衛生部4月11日召開新聞發布會，中國將多措并舉，以抗菌藥物不合理應用問題為突破口，進行相應專項治理整頓。不要將抗生素當預防藥、消炎藥吃；用藥要按療程遵醫囑，不要隨意隨時使用不同抗生素［９］。注意藥的抗菌譜、注意菌的敏感性、注意對癥用藥、注意吸收和代謝、注意給藥方式、注意藥物搭配、注意毒性副作用、注意特殊人群。
　　5.加強醫療機構感控。
　　加強感控是抵御超級病菌的有效方法之一。由于超級細菌不是傳染，而是接觸感染，一旦醫院內感染控制沒有做好，小規模的局域性爆發就有可能出現，而院內感染控制得好，被耐藥細菌感染的概率就會降低，進而大大降低感染率和死亡率。“國際新發感染項目”主管杰·瓦瑪博士建議，醫療系統應當制定具體的規定和流程以針對超級細菌感染，［３］進而保證檢驗科能夠快速有效地診斷出超級病菌感染；保證有專業的感控人員監控病例與收集數據；保證有詳細的感控計劃指導對感染病患的處理；保證有對醫務人員專業水平的培訓。
　　6.制訂有針對性的超級病菌治療方案。
　　我國地域遼闊，醫療機構眾多，各地區、各醫院、各醫務人員對超級病菌的認識水平和治療經驗有著較大差距和不同。針對國情，抵御重大疾病的一個有效方法是集生物醫學專家的智慧，研究出預防和治療疾病的有效方法，形成指導意見書，通過制定醫療流程標準和培訓醫務人員等形式，指導對病患的治療。中國衛生部近期發布了“產NDM-1泛耐藥腸桿菌科細菌感染診療指南”。［１０］該指南對超級細菌耐藥機制、易感人群、表型確認，以及治療和預防都做了說明，其中對重度患者的聯合用藥進行了講解，其方法包括替加環素聯合多粘菌素、替加環素聯合磷霉素、替加環素聯合氨基糖苷類、碳青霉烯類聯合氨基糖苷類、碳青霉烯類聯合多粘菌素、喹諾酮類聯合碳青霉烯類，等等。除了診療指南，衛生部還在全國范圍內建立了超級細菌監測網絡，并在全國設立了19家哨點醫院。
　　綜上所述，盡管超級病菌的抗藥危機給人類帶來了恐慌，盡管醫學專家一再提醒我們，世界將進入“后抗生素時代”，但人類不斷戰勝各種疑難疾病的歷史也同樣告訴我們。隨著對生物醫學研究的逐步深入，隨著對未知世界的探索和了解，隨著對身體健康奧秘的深入理解和認識，隨著對自然發展規律的敬畏和尊重，人類會更加科學謹慎地研發和使用藥物。我們堅信，曾給人類生命帶來無限希望和陽光的抗病菌藥物，將會以更燦爛更溫暖的光芒照耀和呵護世界。
　　
　　參考文獻：
　　［1］芩伯寧.殺不死的細菌［J］.新知客，2008，（1）.
　　［2］baike.baidu.com/view/1527348.htm.2011，（4）.
　　［3］王璞.“超級病菌”恐慌［J］.世界博覽，2010，（17）.
　?。?］張文燕.超級細菌疑云［J］.中國醫院院長，2010，（21）
　?。?］司徒笑.當心超級細菌［J］.小哥白尼（趣味科學畫報），2011，（2）.
　?。?］應璐珺.“超級細菌”并非無藥可治［J］.今日科技，2010，（9）.
　?。?］艾先立.人類與病菌的戰爭［J］.知識就是力量，2010，（11）.
　?。?］張田勘.禁用抗生素將成為新的綠色生活方式［J］.科學養生，2008，（6）.
　　［9］感冒吃藥前先看“抗生素濫用”大片［J］.科學之友（A版），2009，（4）.
　?。?0］邵傳賢.與病菌的戰爭［J］.知識就是力量.2010，（12）.