癌癥疫苗的效果為何不理想?

　　盡管今天已經出現了許多防治癌癥的疫苗，如宮頸癌疫苗、前列腺癌疫苗和黑素瘤疫苗，但是，迄今還沒有哪種疫苗對癌癥是非常有效的。而且除了宮頸癌疫苗獲得廣泛應用外，沒有哪一種癌癥疫苗被大規模應用。癌癥疫苗不能廣泛應用的原因除了安全性外，疫苗的效果不佳是最重要的原因。現在，研究人員發現，腫瘤中存在某種機制，能抑制對癌細胞的免疫攻擊。
　　
　　腫瘤細胞對疫苗的抵抗力
　　
　　過去的研究證實，在腫瘤動物模型中即使啟動免疫反應，對腫瘤的殺傷也不大，這是因為一些免疫細胞不能對腫瘤發動攻擊。2010年11月，英國劍橋大學免疫學家道格拉斯?費倫的研究小組在《科學》雜志發表文章稱，對老鼠進行的研究發現，纖維母細胞活化蛋白（FAP）會阻止身體的免疫細胞去攻擊癌細胞，這便是為何很多癌癥疫苗不起作用的重要原因。
　　但是，如果破壞纖維母細胞活化蛋白，就可以讓腫瘤細胞完全失去對免疫系統的抵抗力。在這個基礎上研制出的癌癥疫苗才能讓身體的免疫系統殺死腫瘤細胞。這無疑為癌癥疫苗的研究指出了新的方向。
　　費倫指出，人體內隱藏著一種蛋白質，能窩藏甚至培養癌細胞。現在，這種窩藏癌細胞的蛋白質已被揭露出來，它們就是纖維母細胞活化蛋白。而且，纖維母細胞活化蛋白與多種癌癥，如乳腺癌、腸癌、肺癌等有關。纖維母細胞活化蛋白廣泛存在于間質細胞中，間質細胞是一種組織細胞，通常會火速奔往傷口所在地輔助治療。但癌細胞會欺騙機體的免疫系統，讓免疫系統誤認為癌癥只是傷口，因此，免疫細胞不再去摧毀腫瘤，反而去培養腫瘤，這就限制了癌癥疫苗的功效。
　　研究人員構建了一種轉基因小鼠模型，當對其進行遺傳操作時可關閉小鼠體內的纖維母細胞活化蛋白表達基因。研究人員首先給予小鼠白喉毒素，然后給小鼠注入腫瘤。兩或三周，當小鼠的腫瘤長出來后，研究人員通過遺傳操作清除掉小鼠體內纖維母細胞活化蛋白基因。結果發現，在48小時內小鼠啟動了免疫反應，并殺死了80%～90%的腫瘤。而在對照組中，研究人員對缺乏免疫系統的小鼠進行了同樣的實驗操作，去除纖維母細胞活化蛋白基因并沒有對腫瘤產生任何效應。這表明通過去除纖維母細胞活化蛋白基因可讓腫瘤細胞受到免疫系統的攻擊。
　　無論哪種癌癥疫苗，其原理都是通過激活身體的免疫反應來提升免疫系統攻擊癌細胞的能力，但令人費解的是，一些疫苗對腫瘤的快速增長幾乎毫無遏制效果。所以，免疫學家一直懷疑，對抗腫瘤的免疫細胞的活動被抑制住了。費倫等人的研究能很好解釋這一點，導致癌癥疫苗不能發揮作用的就是纖維母細胞活化蛋白。
　　因此，未來的癌癥疫苗要努力破壞纖維母細胞活化蛋白分子，才會讓腫瘤完全失去抵抗力并被免疫系統殺死。當然，由于小鼠和人還有所不同，研究人員打算進一步研究，以弄清纖維母細胞活化蛋白如何對人體免疫系統施加影響。
　　
　　癌癥抗原的刺激能力有差異
　　
　　癌癥疫苗效果不太理想的原因也在于腫瘤抗原。腫瘤抗原是刺激機體免疫系統產生抵抗力的關鍵，如果抗原的刺激性和針對性強，就可以通過采用這樣的抗原來生產疫苗，以刺激機體免疫系統專門攻擊某種癌癥，例如專門針對乳腺癌或結直腸癌的疫苗。
　　機體內的各種癌細胞無論細胞表面還是細胞內都有很多抗原分子，它們決定了癌癥的免疫原性，即刺激機體免疫系統產生抵抗作用的刺激力。20世紀90年代以來，研究人員發現了許多腫瘤抗原，其中有一種抗原稱為癌睪丸抗原(CTA)，具有相當明顯的特點。它們既有較強的免疫原性，又有特異性，可以用來設計藥物和疫苗，以攻擊特定的癌細胞。
　　癌睪丸抗原這一名稱首先意味著它存在于腫瘤和睪丸中，是一個大家族，因此具有廣泛性，因為在不同組織和器官的腫瘤中都發現了癌睪丸抗原。癌睪丸抗原具有特異性，其刺激機體產生的抗體只會針對癌細胞，而不會損傷健康細胞。原因在于，癌睪丸抗原在許多癌癥中都存在，但是在正常的健康組織中只存在于睪丸的生殖細胞，不過，癌睪丸抗原偶爾也可在胎盤中表達（存在）。
　　由于睪丸組織（生殖細胞）缺乏人類白細胞抗原(HLA)分子以及機體中存在血睪屏障，睪丸組織所表達的癌睪丸抗原不會引起機體免疫系統的識別并引起免疫反應。這就意味著，機體免疫識別和反應只針對癌細胞，而不會對正常組織及生殖細胞產生危害，這就是癌睪丸抗原的特異性，只是針對一類腫瘤。
　　
　　癌睪丸抗原的差異
　　
　　現在，研究人員已經發現了44種不同的癌睪丸抗原（基因）家族，它們有一些共同的特征。例如，它們具有共同的表達模式，即在非睪丸的正常組織中幾乎不表達，而在各種腫瘤組織中有不同頻率的表達；大多數癌睪丸抗原家族的基因位于染色體上，通常是以多個家族成員的形式存在；在各種來源不同的腫瘤組織中，癌睪丸抗原的表達具有不同特點。
　　在已知的44個癌睪丸抗原中，有19個癌睪丸抗原能制激機體產生抗體，引起細胞免疫（T細胞對病原體的直接殺傷和T細胞所釋放的細胞因子協同殺傷病原體）和體液免疫（通過B細胞產生抗體來達到攻擊病原體并保護機體）。也就是說，癌睪丸抗原本身就可以刺激機體免疫系統通過兩種免疫機制殺傷和殺死癌細胞。
　　研究人員發現，44種不同的癌睪丸抗原中，NY-ESO-1是目前已知的免疫原性最強的腫瘤抗原家族，是于1979年在人食管鱗狀癌中發現和提取的。這一抗原可以誘導自發的體液免疫和細胞免疫反應，因此，不僅成為食管癌免疫治療的靶點，也成為了制作癌癥疫苗的抗原，因為NY-ESO-1還廣泛存在于其他癌癥中。此外，類似NY-ESO-1抗原的癌睪丸抗原家族還有很多，如MAGE、BAGE、GAGE、LAGE等，它們也成為今天人類研發腫瘤疫苗、腫瘤藥物的靶抗原，以及進行癌癥免疫療法的靶抗原。
　　例如，黑色素瘤產生特有的NY-ESO-1蛋白（抗原），可以被機體的免疫系統識別。早在幾年前，英國和澳大利亞已經在試驗用NY-ESO-1蛋白制成的黑素瘤疫苗。當時的研究表明，腫瘤疫苗具有較好的效果。把NY-ESO-1蛋白和一種促進免疫細胞吸收蛋白的藥物（佐劑）一起注射到機體內，產生了較好效果。通過外科手術切除了黑色素瘤的病人在術后開始接受這種疫苗注射，病人的腫瘤的復發率比對照組降低3倍左右。但是，這種腫瘤疫苗要正式獲得批準還需要更長的時間。
　　由于其他癌睪丸抗原和其他腫瘤抗原的免疫原性和特異性還未被人們掌握，因而研制癌癥疫苗受到阻礙，而且，有些疫苗即使生產出來了，其抗癌效果也并不理想。所以，人類要生產出卓有成效的癌癥疫苗，還有很長的路要走。
　　【責任編輯】張田勘