百歲老人的秘密

“個人基因測序服務又添新產品：想知道您能否長命百歲？只需要刮取少量口腔上皮細胞，我們將為您解讀命運的天書！”

面對這樣的廣告，你是急不可待，躍躍欲試？還是絞著手帕，萬般糾結？若屬后者，令人心安的是這樣的產品遠未上市；而對于前者，則有捷報傳來——科學家們向此目標大大邁進了一步。

波士頓大學生物統計系的保拉·薩巴斯蒂亞尼（Paola Sebastiani）與醫學院的托馬斯·波爾斯（ThomasPerls）所領導的研究團隊在《科學》雜志上發表論文，聲稱通過分析150個遺傳基因的記號，可以預測個人活過百歲的概率。“預測模型的正確率達到77%。”這是否意味著已經炙手可熱的個人基因測序業務將很快提供該項服務？波爾斯澄清：“作為文章作者，我們并不認為時機已經成熟。”此外，除了預測，我們還能做些什么？這項研究是否意味著科學家們成功定位150個“長壽基因”，進而很快就能弄清了長壽的生物機制，甚至可以利用醫藥或者基因工程的方式來促使人人長壽？薩巴斯蒂亞尼卻冷靜地告訴記者：“此刻所做的一切只是統計分析而已，若想要了解其中的生物機制，以及這些基因記號究竟為（人類長壽）做出了多大貢獻，還有許多工作要做。所以，這只是第一步。”那么，我們究竟應該怎樣解讀這項科研的意義？且從這150個遺傳基因的記號從頭說起。

百里挑一的差異

我們絕大部分的遺傳密碼，記載在細胞核內二十三對長鏈般的DNA上，而每條長鏈由四種核苷酸分子組成。你可以將核苷酸看做四色的珠子，千萬顆乃至上億顆這樣的珠子串在一起，它們的顏色和順序，記載了我們從雙親那里繼承而來的遺傳信息。如果從北京街頭隨便抓來兩個毫無親緣關系的陌生人，他們體內每條長鏈99.5%以上的部分都是完全一致的。也就是說，這倆人之間，平均每上百顆珠子里，只有一顆的顏色不同。

如果在一小段DNA里，只有一顆珠子在人群中有不同顏色（通常只有兩種顏色），這顆珠子所在的位置，就被稱作“單核苷酸多態性”（singlenucleotide polymorphism， 縮寫SNP，讀音snip）位點。縱觀人類基因組，平均每100到300個核苷酸里會出現一個SNP位點，而我們個體基因組中90%的花樣，都以SNP的形態存在。可以說，每人都有一套顏色特異的SNP珠子，它們雖然相對數量不大，卻使得我們遺傳密碼個性鮮明，并為個體差異起到可觀的決定作用。

既然SNP如此關鍵，近年來，運用一種叫做全基因組關聯（genomewide association， 縮寫GWA，讀音giwa）分析的特殊研究手段，從眾多SNP位點中找到與特定健康狀況“有關”的那些，成為遺傳界炙手可熱的領域。簡而言之，這樣的研究通常找來兩組人群，一組有特定健康狀況——譬如患有某種疾病，而另一組沒有。科學家們通過分子生物學的手段，確定每個被試個體體內一組SNP珠子的顏色是紅是綠，再通過統計方法，計算紅色（或綠色）珠子是否特別容易出現在患有疾病的被試體內，如果答案衛士，該SNP就被判為與這種疾病“相關”。

預示長壽的密文

過去五年里，利用GWA，科學家們已經先后發現成百上千個SNP，分別與40多種疾病相關——其中包括心血管疾病、糖尿病、自閉癥、癌癥等常見疾病。而本文開頭所提到的研究者，則找來兩組已過世的老人的血樣：一組特別高壽，終年在95歲-119歲；而另一組則與廣大群眾差別不大，終年在53歲-90歲之間。研究者先從26萬個SNP中，找出數十個各自與長壽相關的單個SNP位點；又建立統計模型，找到一套“具有預測性的”SNP，共有150個。通過確定每一個被試體內這套SNP的顏色，他們可以計算出該個體活過百歲的概率——如果超過一半，就被定義為“很可能高壽”。由于被試的壽命都已知，把計算機算出來的結果和實際情況一比較，發現77%的百歲老人都確實被模型預測為高壽者，這，就是“準確性達到77%”的來源。

那這是否意味著，如果有人對你體內這150個SNP進行測定，就能以77%的準確度預測你能否活到百歲呢？顯然并不是這么簡單。首先，GWA手段很容易受到被試的特定遺傳背景（譬如所屬人種）的影響，利用GWA手段所得到的類似研究結果，都需要在不同人群中得到多次重復確認，才能被學界認可。而預測的準確性，也很容易受到影響。事實上，波爾斯他們也在研究中重復過兩次，每次的準確性都不相同。

其次，“統計是最大的謊言”雖然是一句行內人的笑話，但也說明對統計結果的解釋，需要格外謹慎：用任何統計方法計算出來的、代表概率或準確性的結果，嚴格來說，都只在統計學本身的范疇里有意義。在科學家們做出進一步的功能性實驗和分析之前，這些結果并沒有顯著的生物學意義。事實上，GWA所找到的大多數SNP，都很可能與長壽毫無關系，只是因為誤差、實驗設計的特點，或者這些SNP正巧和導致長壽的基因做了近鄰，才被找了出來。另外，這150個SNP遠未涵蓋所有與長壽相關的遺傳密碼——在異常高壽的老人中，有30位被模型判斷為“活到百歲希望渺茫”，而他們之中不少人卻有著悠久的長壽家族史，這就暗示著還有其他促進長壽的遺傳因素并未被發現。

最后，科學家們最擔心的，則是如果這項研究被直接用于個人基因測序，會對每個接受測序的顧客產生什么樣的心理暗示——如果你知道自己基因優良，會不會縱容自己抽煙酗酒？又或者如果你發現自己活過百歲的可能性不大，會不會自暴自棄，變成一只沙發土豆？事實上，雖然遺傳密碼對我們的健康起到至關重要的作用，但外界環境的影響卻絕對不容忽視——在很多情況下，環境的作用甚至遠遠大于基因。過于強調基因的作用，而忽略健康生活習慣的重要性，對于任何人，都將是一場災難。有研究表明，基因對我們是否能活到85歲，只起到20%-30%的作用。而就在這項研究之中，有15%的未活到百歲的被試卻被計算機定位為“高壽者”。換言之，他們很可能繼承了優秀的長壽密碼，卻因為其他因素而無緣高壽。

剛剛起步的探索

對于生物醫學研究者，統計概率固然重要，但最關鍵的，恐怕是怎樣利用這些統計結果，來摸清生命現象之下的生理基礎，并進一步探索能為人類健康服務的道路。這些年來，GWA研究之所以風起云涌，則在于科學家們認為，它能有效地為進一步的研究指明方向，提供槍靶。在GWA之前，為了找到疾病的遺傳根源，遺傳學家往往需要做大量的家族連鎖分析。這樣的工作，相當費時費力，并需要研究者提出預設猜想——猜測致病基因在DNA上的大致位置。而且，大多數常見疾病的罪魁禍首都可歸結于多個基因的共同作用，可傳統的遺傳連鎖分析卻對多基因分析效果不佳。而GWA相對簡便快捷，不需要任何關于基因位置的預設，可以同時分析數以十萬計的遺傳基因位點，一舉找出多個與疾病有統計相關性的基因密碼，自然備受研究者的青睞。

GWA找到的與健康狀況相關的SNP位點中，有兩種對生物醫學研究意義重大：一種能直接影響基因功能的SNP位點。這些位點是紅是綠，往往可以決定該基因所制造出來的蛋白質的序列、功能，直接影響生理。2005年，科學家們曾經利用GWA一舉發現導致老年性黃斑變性（age-relatedmacular egeneration，一種在老人中極為常見的致盲因素）的基因“補體因子H”（ComplementFactor H）。這個基因與炎癥相關，似乎和視力風馬牛不相及，若非GWA研究，恐怕很少有人會想到它是重要嫌犯之一。另一種SNP位點，本身并不影響到任何基因的功能，可是卻因為與嫌犯在DNA上位置接近，被GWA發現。科學家們于是可以順藤摸瓜，通過這些地圖標識般的SNP，找到真正的罪魁禍首。恐怕大多數的GWA研究所能找到的SNP，還是屬于這后一種情況。

薩巴斯蒂亞尼和波爾斯的研究中所找到的與長壽相關的SNP，有一些似乎確實在衰老機制中有著一席之地。這些SNP曾在過去的遺傳相關性研究中被發現，與老年癡呆、肌肉萎縮、骨骼代謝、免疫應激等方面相關。今后，它們將會作為備選基因，供研究衰老的科學家細細省視。另外，當這篇文章的作者們分析那些2000多個已知的、與老年疾病相關的SNP位點時，他們驚訝地發現，這些SNP的分布，在長壽組與對照組之間，并沒有任何區別。這可能預示著，長壽的秘訣不在于免于繼承那些致病基因，而在于擁有一批“健康基因”，能延緩老年疾病的發作——事實上，大多數百歲老人，在他們90來歲時，還相當健康，少有病痛。

不過，這樣研究結果的復雜性意味著：想通過一兩個基因來全面解釋為何有人能特別長壽？這樣的努力不太可能“結出碩果”，英國紐卡斯特大學衰老與健康研究中心的主任托馬斯·柯克伍德（ThomasKirkwood）說，“我們不是在尋找那幾個設定生命時鐘的基因。事實的真相，當它被揭露時，將會異常繁雜。”