辛可寧的拆分\\晶體結構及其季銨鹽的制備

摘 要:通過聚酰胺薄膜拆分了辛可寧與辛可尼丁。X射線單晶衍射確定了辛可寧的立體構型。晶體結構表明，該化合物分子內存在一個O-H...N2氫鍵。晶體屬于單斜晶系，P21空間群，晶胞參數:a=10.6757(4)，b=7.1094(3)，c=11.1173(4)，β=109.094(1)°，V＝797.36(5)3，Z＝2，Dc＝1.226g/cm－3，＝0.08mm－1，R1=0.040，wR2=0.138.立體構型為10S，11R，13S，17R.同時利用分離出來的辛可寧合成了手性催化劑檸檬酸辛可寧季銨鹽季銨鹽并且用IR，13CNMR，元素分析等進行了表征。

關鍵詞:辛可寧 晶體結構 拆分 檸檬酸辛可寧

中圖分類號:O6文獻標識碼：A文章編號：1674-098X(2011)04(a)-0121-03

辛可寧是金雞納生物堿中的一種光活性天然生物堿，由金雞納樹皮提取而的。金雞納堿包括辛可寧(Cinchonine)、辛可尼丁(Cinchonidine)、奎寧(Quinine)、奎寧定(Quinidine)及其鹽類。它們各由剛性喹啉環單元和奎寧環單元構成。它不僅是治療瘧疾的良藥而且被廣泛地應用到Michanel加成反應、手性的不對稱還原反應和烯烴的不對稱雙羥基化反應等。尤其作為手性不對稱反應的催化劑因為其具有反應條件溫和、對環境友好等特點而受到廣大化學家的青睞。最早涉足該領域的是Wynberg等。但直至1998年Lygo等用9-蒽甲基氯對辛可寧和辛可尼定進行季銨鹽化，制得新型相轉移催化劑，以次氯酸鈉(13%)為氧化劑，催化查爾酮的環氧化反應，才取得了重大突破。Corey等以KClO(8mol/L)為氧化劑，使用同樣的催化劑，在-40℃進行該類反應，進一步提高了反應的對映選擇性。同樣使用金雞納堿衍生的手性相轉移催化劑，Arai課題組以H2O2(30%)為氧化劑，催化查爾酮的環氧化反應，也取得了不錯的效果。此外，類似反應還有以金雞納生物堿類季銨鹽為手性相轉移催化劑，用三氯異氰酸(TCCA)進行環氧化的報道。最近，Takashi等以NaClO為氧化劑，以聯萘酚衍生的手性相轉移催化劑催化該反應，也取得了很好的結果。同時被廣泛地應用到醫藥領域。由于辛可寧與辛可尼丁結構類似僅有兩個C的手性相反，所以很難拆分。本文報道了在聚酰胺薄膜上，用β～CD分離了辛可寧和辛可尼丁，并培養了辛可寧單晶確定了其立體結構。這將對天然產物的結構與催化反應以及天然產物對生命體系中相關的生命現象提供重要信息。同時制備了辛可寧季銨鹽手性催化劑。

1 實驗部分

1.1 試劑和儀器

聚酰胺膜浙江黃巖化工廠；β-CD淘灣化工廠；辛可寧和辛可尼丁中國醫藥集團上?；瘜W試劑公司；檸檬酸中國醫藥集團上海化學試劑公司；單晶衍射儀RigakuRAXIS-RAPID；BrukerAC-80型核磁共振儀(美國Varian公司，TMS做內標)；1106全自動元素分析儀(意大利Carlo-Erba公司)；其它試劑均為市售分析純，未作進一步處理。

1.2 辛可寧的分離

按參考文獻方法分離了辛可寧與辛可尼丁。

1.3 辛可寧單晶的培養及測定

取分離后的得到的產物辛可寧0.2g溶于15mL甲醇中。緩慢揮發溶劑一周左右，得到針狀無色單晶。

取0.30×0.30×0.04mm無色晶體，于RigakuRAXIS-RAPID型X射線單晶衍射儀上，用石墨單色器單色化的(MoKα x=0.071073）輻射光源。在153(2)K下，以ωscans掃描方式在3.20°＜θ＜27.50°范圍內，極限指數為－11≤h≤13，-9≤k≤9，－14≤l≤14，共收集衍射點7846個其中獨立衍射點1964個。晶體用直接法解出。讀取全部非氫原子坐標及各相異性參數進行全矩陣最小二乘法修正。全部數據用經驗值校正，晶體結構由直接法(SHELXS-97)解出，根據E圖確定大部分非氫原子的位置，剩余非氫原子坐標由數輪差值Fourier合成陸續確定。最終結果為:R＝0.138，wR＝0.04(其中w=1/[σ2(Fo2)+(0.0821P)2+0.216P]，P=(Fo2+2Fc2)/3)，(Δ/σ)max＝0.001，S＝1.02，在最終差電子云圖中，Δρmax＝0.27e－1，Δρmin＝－0.26e－1.全部計算用SiemensSHELXTL程序包完成。

1.4 季銨鹽的制備

取檸檬酸0.192g(0.001mol)溶于30mL60℃的去離子水中，在攪拌下緩慢加入0.294g(0.001mol)辛可寧。反應至辛可寧全部溶解后再保溫反應3小時。減壓蒸餾除去溶劑。乙醇和乙醚多次重結晶。

辛可寧：Anal.calcd.(%)forC19H22N2O:C，77.52;H，7.53;N，9.52.Found(%):C，77.66;H，7.82;N，9.45.13CNMR(CD3OD):δ152.2，150.9，148.8，141.7，130.7，130.0，128.1，127.2，124.5，120.0，115.1，72.4，61.3，50.8，50.3，41.4，29.7，27.2，21.8.

辛可寧檸檬酸：Anal.calcd.(%)forC25H30N2O8:C，61.72;H，6.22;N，5.76.Found(%):C，61.76;H，6.32;N，5.65.13CNMR(D2O):δ179.3，175.5，153.0，146.3，141.1，136.9，133.1，129.6，125.2，124.3，123.4，119.4，116.9，74.2，67.8，59.9，49.7，48.8，44.1，36.2，26.9，22.4，18.26.(如圖1、2)

2 結果與討論

圖3為辛可寧晶體結構圖，圖4為分子堆積圖，非氫原子坐標和等價各向同性參數溫度因子列于表1，部分鍵長鍵角列于表2，3，氫鍵數據列于表4。該晶體屬于單斜晶系，P21空間群，a＝10.6757(4)，b＝7.1094(3)，c＝11.1173(4)，β＝109.094°，Z＝2，F(000)＝720.0，Dx＝1.226g/cm-3，Mu＝0.08mm-1，V＝797.36(5)3R1＝0.04，wR2＝0.0138，S＝1.02.如圖1所示，辛可寧具有典型的喹啉結構（C1-C6，N1構成）其中C2-C3、C4-C5、C7-C8鍵長是典型的共軛鍵，鍵長介于1.32-1.38之間。同時發現三個介于1.47-1.48之間的鍵長，該鍵長歸屬于N-C鍵。1.297(6)鍵長歸屬于C=C鍵。

在堆積圖中可以看到，原子O和H(O0)形成了一個分子間氫鍵O-H(O0)...N(2)（-x+1，y+1/2，-z+1）(O…N(2)＝2.741(3))，該氫鍵使辛可寧分子沿b軸形成了一維類似超分子的結構(圖2)。

在檸檬酸辛可寧制備過程按照檸檬酸：辛可寧（摩爾比）=3∶1、2∶1、1∶1投料反應，發現3∶1和2∶1比例反應時有大量不溶解的辛可寧懸浮于液體表面，延長反應時間和改變反應溫度均不起效。而1:1條件下辛可寧全部溶解參與反應。通過元素分析對照也發現實際是按照1∶1比例進行反應的。因此盡管檸檬酸含有三個羧基但是參與反應的只有一個羧基。通過核磁數據可以看出參與反應的是中間的羧基。因為相鄰羥基的存在導致該羧基更易于電離參與反應。

參考文獻

[1]李全蓮.聚合物夫在手性季銨鹽相轉移催化劑的合成及其在不對稱催化反應中的性能研究[D]蘭州:西北師范大學2008.

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