中醫(yī)藥抗腎纖維化進(jìn)程中干預(yù)細(xì)胞因子的研究近況

腎纖維化(包括腎小球硬化和間質(zhì)纖維化)是各種腎臟疾病發(fā)展到慢性腎衰竭的共同途徑［1］。研究表明，細(xì)胞因子與多種腎臟疾病的發(fā)生發(fā)展有著密切的關(guān)系。細(xì)胞因子通過(guò)作用于細(xì)胞表面的相應(yīng)受體，在促進(jìn)成纖維細(xì)胞增殖、細(xì)胞外基質(zhì)(ECM)積聚等一系列器官纖維化的過(guò)程中發(fā)揮著重要作用，幾乎參與了腎纖維化每一方面的進(jìn)展［ 2］。現(xiàn)就近年中醫(yī)藥抗腎纖維化中干預(yù)細(xì)胞因子的研究進(jìn)展作一綜述。

細(xì)胞調(diào)節(jié)因子與腎臟纖維化

單一細(xì)胞因子并非孤立發(fā)揮作用，而是由各種細(xì)胞因子通過(guò)自分泌和旁分泌彼此相互作用，形成細(xì)胞因子網(wǎng)絡(luò)共同調(diào)控腎纖維化的發(fā)生發(fā)展。目前TGF-β1已被公認(rèn)為導(dǎo)致細(xì)胞外基質(zhì)積聚的重要生長(zhǎng)因子，并且和組織硬化密切相關(guān)［3］。一些細(xì)胞因子，如EGF、TGF-α、HGF可作用于腎小管細(xì)胞，而成纖維細(xì)胞生長(zhǎng)因子(FGFs)、PDGF、TGF-β作用于腎小球細(xì)胞。且許多細(xì)胞因子具有相似的作用，如EGF、ET-1、HGF、PDGF、TGF-α引起細(xì)胞增生；Ang-Ⅱ、FGFs、胰島素樣生長(zhǎng)因子(IGF-Ⅰ)、TGF-B引起細(xì)胞肥大；Ang-Ⅱ、FGFs、PDGF、TGF-β、IGF-Ⅰ促進(jìn)基質(zhì)合成；血小板活化因子和骨調(diào)素促進(jìn)細(xì)胞遷移等。通常認(rèn)為是各種致病因子引起細(xì)胞因子過(guò)度表達(dá)繼而進(jìn)展至腎纖維化［4］。

中醫(yī)藥抗腎纖維化中干預(yù)細(xì)胞因子的研究

體外實(shí)驗(yàn)研究：肖敏等［5］通過(guò)體外實(shí)驗(yàn)研究發(fā)現(xiàn)黃芪能夠抑制TGF-β1誘導(dǎo)的TEMT以及細(xì)胞外基質(zhì)的分泌，認(rèn)為其機(jī)制可能與黃芪增強(qiáng)肝細(xì)胞生長(zhǎng)因子HGF受體c-met的表達(dá)有關(guān)。劉昆等［6］體外實(shí)驗(yàn)表明海昆腎喜膠囊通過(guò)減少阿霉素腎病大鼠腎組織中ET-1及其mRNA的表達(dá)，抑制腎小球系膜細(xì)胞的增殖，從而延緩腎衰竭的病情進(jìn)展。王鋼等［7］用服用保腎片的大鼠血清，加入用機(jī)械伸展裝置培養(yǎng)的系膜細(xì)胞，發(fā)現(xiàn)此含藥血清對(duì)系膜細(xì)胞機(jī)械伸展誘導(dǎo)的TGF-β和ECM主要成分型Ⅰ型膠原表達(dá)有明顯的抑制作用。高建東等［8］通過(guò)制備腎衰大鼠尿毒素血清及腎衰沖劑含藥血清，加入成纖維細(xì)胞培養(yǎng)液中觀測(cè)細(xì)胞增殖和分泌的變化，結(jié)果發(fā)現(xiàn)大鼠體內(nèi)用藥后ET-1明顯降低，體外用藥后成纖維細(xì)胞的增殖明顯下降，分泌的TNF-α亦明顯下降。認(rèn)為腎衰沖劑抑制成纖維細(xì)胞增殖減輕腎纖維化的機(jī)制，可能與降低ET-1從而減少成纖維細(xì)胞TNF-α的分泌量有關(guān)。

動(dòng)物實(shí)驗(yàn)研究：程虹等［9］研究發(fā)現(xiàn)杜仲能通過(guò)下調(diào)TGF-β1、Smad2的表達(dá)及增加Smad7的表達(dá)而抑制單側(cè)輸尿管梗阻大鼠腎間質(zhì)纖維化，且其改善腎纖維化作用與厄貝沙坦無(wú)明顯差異，認(rèn)為其機(jī)制與杜仲可以部分調(diào)節(jié)TGF-β1/Smad信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)通路有關(guān)。朱致軍等［10］通過(guò)Platt法5/6腎切除制作CRF模型，結(jié)果發(fā)現(xiàn)腎毒寧沖劑通過(guò)抑制腎組織TGF-β1、CTGF的表達(dá)，降低血清Scr、BUN含量，從而起到延緩CRF腎功能的惡化，改善腎臟纖維化的作用。顏潤(rùn)等［11］研究顯示，黃芪當(dāng)歸合劑能下調(diào)UUO模型血小板源性生長(zhǎng)因子-β(PDGF-β)的表達(dá)，同時(shí)與腎小管間質(zhì)損傷指數(shù)α-SMA及PCNA的下降程度呈顯著正相關(guān)，提示其可通過(guò)下調(diào)PDGF-β的表達(dá)減輕腎間質(zhì)纖維化。柳飛等［12］實(shí)驗(yàn)結(jié)果發(fā)現(xiàn)腎纖復(fù)元膠囊可明顯降低治療組鼠血尿素氮、肌酐和尿蛋白，相應(yīng)地下調(diào)治療組鼠腎結(jié)締組織生長(zhǎng)因子的表達(dá)。認(rèn)為其機(jī)制可能是通過(guò)下調(diào)結(jié)締組織生長(zhǎng)因子在腎臟表達(dá)、防止腎間質(zhì)纖維化從而改善慢性腎衰大鼠的腎功能。孫萬(wàn)森等［13］用腺膘灌胃制作CRF大鼠模型，分別用川芎嗪、絞股藍(lán)總皂苷治療，測(cè)定腎組織中TNF-α、一氧化氮(NO)水平，結(jié)果川芎嗪和絞股藍(lán)總皂苷能明顯降低TNF-α的表達(dá)，說(shuō)明川芎嗪和絞股藍(lán)總皂苷可能是TNF-α、NO有效的中藥拮抗劑。

臨床試驗(yàn)研究：馬麗［14］研究發(fā)現(xiàn)中藥糖腎灌腸方可有效干預(yù)糖尿病腎病患者內(nèi)皮素及血同型半胱氨酸水平，初步闡明了中藥糖腎灌腸方在腎臟保護(hù)方面的作用機(jī)制。劉大海［15］通過(guò)觀察貝那普利聯(lián)合尿毒清灌腸對(duì)慢性腎衰竭(CRF)患者生長(zhǎng)-細(xì)胞因子含量的影響，結(jié)果發(fā)現(xiàn)加用尿毒清灌腸可有效降低CRF患者生長(zhǎng)因子TGF-β1及細(xì)胞因子IL-β1的含量，并有效改善腎功能及促進(jìn)毒物排泄，較對(duì)照組貝那普利組有明顯的優(yōu)勢(shì)。張昱等［16］研究也發(fā)現(xiàn)中藥灌腸能夠改善慢性腎衰竭患者的腎功能和臨床癥狀，認(rèn)為降低TGF-β1抑制細(xì)胞外基質(zhì)聚集、延緩腎小球硬化可能是其作用機(jī)理之一。王鴻泰等［17］研究認(rèn)為姜黃可有效降低慢性腎衰竭患者TNF-α、IL-6及CRP水平，改善慢性腎衰竭患者微炎癥狀態(tài)，延緩腎功能惡化。陳莉芬等［18］研究結(jié)果示大劑量黃芪有較好的降低慢性腎小球腎炎患者TNF-α和IL-6水平，從而改善其細(xì)胞免疫功能的作用，延緩慢性腎功能衰竭的進(jìn)程。

討 論

近年有關(guān)中醫(yī)藥防治腎纖維化的研究頗多，其中不乏深入到分子水平作用機(jī)制的研究探討。但是中醫(yī)藥對(duì)于腎臟疾病患者細(xì)胞因子水平異常變化與中醫(yī)證型關(guān)系的研究不夠，尚未能解決向腎臟細(xì)胞特異性靶向?qū)虻慕轶w，距離臨床應(yīng)用尚有一定的距離。且在中藥復(fù)方的研究上，選方多依據(jù)臨床的經(jīng)驗(yàn)方，治療大法多為目前臨床常用的益腎、活血、泄?jié)帷⒔舛痉ǎ腥狈ο到y(tǒng)深入的研究中醫(yī)藥防治腎纖維化的作用機(jī)理，若能對(duì)細(xì)胞因子異常變化的病因病機(jī)的研究上有所突破，抑制纖維化因子活性，則有望給腎臟疾病的治療帶來(lái)新的突破。

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